Publicação
Exploration of glucose metabolism in acute myeloid leukemia: effect of 3-bromopyruvate in the response to chemotherapy
| Resumo: | As células tumorais exibem predominantemente um perfil glicolítico com aumento do consumo de glucose e produção de lactato, mesmo em condições de aerobiose (efeito de Warburg). Em vários tumores, as altas taxas glicolíticas levam à produção de grandes quantidades de lactato e à regulação positiva de várias proteínas e enzimas relacionadas com a glicólise, sustentando este fenómeno. Esta reprogramação metabólica permite que as células mantenham altas taxas proliferativas e promove a progressão tumoral. Na Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um cancro hematopoiético agressivo que afeta principalmente adultos, foi identificada uma assinatura alterada do metabolismo da glucose em pacientes, com valor prognóstico. A dependência do metabolismo da glucose para sustentar outras vias metabólicas, torna esta um potencial alvo para novas terapias. 3-Bromopiruvato (3-BP), um derivado do piruvato e agente alquilante, demonstrou ter um efeito anti-glicolítico em vários tipos de tumores sólidos, usando tanto modelos in vitro como in vivo. No entanto, pouco se sabe sobre o seu efeito como agente quimio-sensibilizador em LMA. Esta tese teve como objetivo principal explorar o metabolismo da glucose na LMA como estratégia terapêutica, combinando o 3-BP com os fármacos usados na quimioterapia convencional, daunorrubicina (DNR) e citarabina (Ara-C). Foram também estabelecidos dois modelos de linhas celulares de LMA resistentes a Ara-C, que contêm alterações metabólicas e exibem diferentes sensibilidades a inibidores metabólicos, particularmente ao 3-BP e fenformina. Demonstramos que combinando o 3-BP com a quimioterapia potencia o efeito nas células LMA menos glicolíticas, com o pré-tratamento a diminuir significativamente os valores de EC50 dos agentes quimioterápicos. O aumento nos níveis de ROS induzidos pelo pré-tratamento com 3-BP parece ser responsável por potenciar o efeito de DNR e Ara-C, ao diminuir as suas concentrações eficazes. Para além disso, estabelecemos um modelo in vivo de embrião de galinha para LMA, com resultados promissores que confirmaram o valor da combinação do 3-BP com quimioterapia. Assim, a modulação do metabolismo da glucose tem potencial para ser explorada na terapia da LMA e a combinação de quimioterapia com inibidores metabólicos pode melhorar a resposta ao tratamento. Contudo, este aspeto necessita de mais investigação em contextos clínicos, com o objetivo de melhorar a eficácia e reduzir a toxicidade dos tratamentos. |
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| Autores principais: | Vieira, Joana Margarida Pereira |
| Assunto: | Efeito de Warburg Metabolismo da Glucose 3-Bromopiruvato Quimioterapia Leucemia Mieloide Aguda Warburg Effect Glucose Metabolism 3-Bromopyruvate Chemotherapy Acute Myeloid Leukemia |
| Ano: | 2025 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | As células tumorais exibem predominantemente um perfil glicolítico com aumento do consumo de glucose e produção de lactato, mesmo em condições de aerobiose (efeito de Warburg). Em vários tumores, as altas taxas glicolíticas levam à produção de grandes quantidades de lactato e à regulação positiva de várias proteínas e enzimas relacionadas com a glicólise, sustentando este fenómeno. Esta reprogramação metabólica permite que as células mantenham altas taxas proliferativas e promove a progressão tumoral. Na Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um cancro hematopoiético agressivo que afeta principalmente adultos, foi identificada uma assinatura alterada do metabolismo da glucose em pacientes, com valor prognóstico. A dependência do metabolismo da glucose para sustentar outras vias metabólicas, torna esta um potencial alvo para novas terapias. 3-Bromopiruvato (3-BP), um derivado do piruvato e agente alquilante, demonstrou ter um efeito anti-glicolítico em vários tipos de tumores sólidos, usando tanto modelos in vitro como in vivo. No entanto, pouco se sabe sobre o seu efeito como agente quimio-sensibilizador em LMA. Esta tese teve como objetivo principal explorar o metabolismo da glucose na LMA como estratégia terapêutica, combinando o 3-BP com os fármacos usados na quimioterapia convencional, daunorrubicina (DNR) e citarabina (Ara-C). Foram também estabelecidos dois modelos de linhas celulares de LMA resistentes a Ara-C, que contêm alterações metabólicas e exibem diferentes sensibilidades a inibidores metabólicos, particularmente ao 3-BP e fenformina. Demonstramos que combinando o 3-BP com a quimioterapia potencia o efeito nas células LMA menos glicolíticas, com o pré-tratamento a diminuir significativamente os valores de EC50 dos agentes quimioterápicos. O aumento nos níveis de ROS induzidos pelo pré-tratamento com 3-BP parece ser responsável por potenciar o efeito de DNR e Ara-C, ao diminuir as suas concentrações eficazes. Para além disso, estabelecemos um modelo in vivo de embrião de galinha para LMA, com resultados promissores que confirmaram o valor da combinação do 3-BP com quimioterapia. Assim, a modulação do metabolismo da glucose tem potencial para ser explorada na terapia da LMA e a combinação de quimioterapia com inibidores metabólicos pode melhorar a resposta ao tratamento. Contudo, este aspeto necessita de mais investigação em contextos clínicos, com o objetivo de melhorar a eficácia e reduzir a toxicidade dos tratamentos. |
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