Publicação
New chromene derivatives: synthesis and anticancer activity
| Resumo: | O cancro é a principal causa de morte a nível mundial, responsável por 19.3 milhões de novos casos e 9.96 milhões de mortes em 2020. Entre todos os tipos de cancro, o cancro da mama é o mais incidente e é a principal causa de morte por cancro entre mulheres em todo o mundo. O cancro da mama triplo-negativo (TNBC), o subtipo de cancro da mama mais agressivo e insensível a fármacos, é caracterizado pela ausência de um alvo específico que possa ser usado como foco terapêutico. Assim, atualmente, pacientes com este subtipo de cancro da mama carecem de uma terapia dirigida. É particularmente relevante desenvolver novos fármacos, concebidos especificamente para este subtipo agressivo. Os derivados de cromeno constituem uma importante classe de compostos e um extenso trabalho tem sido realizado na síntese de novos derivados para serem estudados como candidatos a fármacos. O núcleo de cromeno está frequentemente associado à estrutura de compostos de origem sintética e natural que exibem notáveis propriedades biológicas e farmacológicas, incluindo atividade anticancerígena. O principal objetivo deste projeto foi a síntese de novos derivados de 2H-cromeno com atividade anticancerígena aumentada para o TNBC. Vários derivados de 2H-cromeno associados a um núcleo de imidazole ou purina substituídos com um grupo fenilo foram preparados com sucesso por ajuste dos métodos experimentais. Procedimentos baseados na condensação de Knoevenagel foram desenvolvidos, utilizando diferentes salicilaldeídos e compostos de metileno ativado (previamente sintetizados), à temperatura ambiente, em solução aquosa de NaHCO3. A posterior hidrólise limpa de 2-imino-2H-cromenos em HCl (37%), a 90 ºC, resultou nos análogos 2-oxo-2H-cromenos. Globalmente, os compostos foram isolados com um elevado grau de pureza, embora nem sempre em rendimentos desejáveis. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para determinar a sua potencial atividade anticancerígena em linhas celulares de cancro da mama triplo-negativas MDA-MB 231, MDA-MB-468 e Hs578T. No geral, os compostos exibiram maior afinidade para a linha celular MDA MB-231do que para as restantes duas linhas. O composto 8c, com um átomo de bromo na posição C6 do núcleo de cromeno e um grupo metilo na posição para do grupo fenilo, provou ser consideravelmente potente. Este composto exerce atividade em ambas as linhas celulares MDA-MB-231 e Hs578T com valores de IC50 de 8.11 ± 0.01 e 2.68 ± 0.16 μM, respetivamente, e é, portanto, considerado um excelente composto lead para o tratamento do TNBC. |
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| Autores principais: | Costa, Diogo Filipe Lopes da |
| Assunto: | 2H-cromeno Atividade anticancerígena Cancro da mama Condensação de Knoevenagel TNBC 2H-chromene Anticancer activity Breast cancer Knoevenagel condensation |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O cancro é a principal causa de morte a nível mundial, responsável por 19.3 milhões de novos casos e 9.96 milhões de mortes em 2020. Entre todos os tipos de cancro, o cancro da mama é o mais incidente e é a principal causa de morte por cancro entre mulheres em todo o mundo. O cancro da mama triplo-negativo (TNBC), o subtipo de cancro da mama mais agressivo e insensível a fármacos, é caracterizado pela ausência de um alvo específico que possa ser usado como foco terapêutico. Assim, atualmente, pacientes com este subtipo de cancro da mama carecem de uma terapia dirigida. É particularmente relevante desenvolver novos fármacos, concebidos especificamente para este subtipo agressivo. Os derivados de cromeno constituem uma importante classe de compostos e um extenso trabalho tem sido realizado na síntese de novos derivados para serem estudados como candidatos a fármacos. O núcleo de cromeno está frequentemente associado à estrutura de compostos de origem sintética e natural que exibem notáveis propriedades biológicas e farmacológicas, incluindo atividade anticancerígena. O principal objetivo deste projeto foi a síntese de novos derivados de 2H-cromeno com atividade anticancerígena aumentada para o TNBC. Vários derivados de 2H-cromeno associados a um núcleo de imidazole ou purina substituídos com um grupo fenilo foram preparados com sucesso por ajuste dos métodos experimentais. Procedimentos baseados na condensação de Knoevenagel foram desenvolvidos, utilizando diferentes salicilaldeídos e compostos de metileno ativado (previamente sintetizados), à temperatura ambiente, em solução aquosa de NaHCO3. A posterior hidrólise limpa de 2-imino-2H-cromenos em HCl (37%), a 90 ºC, resultou nos análogos 2-oxo-2H-cromenos. Globalmente, os compostos foram isolados com um elevado grau de pureza, embora nem sempre em rendimentos desejáveis. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para determinar a sua potencial atividade anticancerígena em linhas celulares de cancro da mama triplo-negativas MDA-MB 231, MDA-MB-468 e Hs578T. No geral, os compostos exibiram maior afinidade para a linha celular MDA MB-231do que para as restantes duas linhas. O composto 8c, com um átomo de bromo na posição C6 do núcleo de cromeno e um grupo metilo na posição para do grupo fenilo, provou ser consideravelmente potente. Este composto exerce atividade em ambas as linhas celulares MDA-MB-231 e Hs578T com valores de IC50 de 8.11 ± 0.01 e 2.68 ± 0.16 μM, respetivamente, e é, portanto, considerado um excelente composto lead para o tratamento do TNBC. |
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