Publicação
Targeting glycolysis in Leishmania therapy
| Resumo: | A leishmaniose visceral (LV) é uma doença parasitária transmitida por vetores que pode ser fatal se não for tratada. Embora estejam disponíveis várias terapias contra a Leishmania, os problemas associados de eficácia, resistência emergente e toxicidade, requerem abordagens imunoterapêuticas inovadoras. A interação metabólica hospedeiro-patógeno é crucial para o resultado da infeção, definindo a evasão microbiana e as estratégias de proteção do hospedeiro. Observamos anteriormente que a glicólise serve como a principal fonte de energia para as funções antileishmanicidas contra a LV, e a inibição desta via resultou num aumento da suscetibilidade do hospedeiro, associada a um aumento da carga parasitária aguda. Exploramos aqui o impacto da ativação da glicólise no contexto de infeção da LV. Para tal, realizamos um rastreio de fármacos conhecidos por ativarem a glicólise, analisando a capacidade dos fármacos de induzirem a eliminação do parasita em culturas in vitro de macrófagos derivados de medula óssea infetados com L. donovani. Entre os diversos fármacos indutores de glicólise testados, a meclizina, um antagonista do recetor H1 da histamina comumente aplicado na clínica, demonstrou ser o mais eficaz na redução da carga parasitária aguda de uma forma dose-dependente. Demonstrou-se que a meclizina induz uma redução significativa da carga parasitária aguda com doses a partir dos 10 µM, mas apenas promove a polarização dos macrófagos para o tipo M1 com doses próximas de 50 µM. Esta diferença de doses demonstrou ser parcialmente explicada pela toxicidade direta da meclizina para o parasita axénico e possivelmente pelo conhecido efeito da meclizina em diferentes vias metabólicas do hospedeiro de relevância no contexto da inflamação. Dados preliminares mostram um efeito sinérgico entre a meclizina e a miltefosina (única terapia anti Leishmania disponível oralmente) na redução da carga parasitária aguda in vitro. Experiências futuras desvendarão o mecanismo de ação da meclizina e a importância do aumento da glicólise na resposta imunitária do hospedeiro, com o consequente controlo da carga parasitária intracelular. Globalmente, isto permitir-nos-á abordar um possível adjuvante imunoterapêutico para a eficácia da terapêutica anti-Leishmania de primeira linha atualmente existente. |
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| Autores principais: | Carvalho, Sónia Maria Barros |
| Assunto: | Glicólise Imunometabolismo Leishmaniose visceral Macrófago Meclizina Glycolysis Immunometabolism Macrophage Visceral Leishmaniasis |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A leishmaniose visceral (LV) é uma doença parasitária transmitida por vetores que pode ser fatal se não for tratada. Embora estejam disponíveis várias terapias contra a Leishmania, os problemas associados de eficácia, resistência emergente e toxicidade, requerem abordagens imunoterapêuticas inovadoras. A interação metabólica hospedeiro-patógeno é crucial para o resultado da infeção, definindo a evasão microbiana e as estratégias de proteção do hospedeiro. Observamos anteriormente que a glicólise serve como a principal fonte de energia para as funções antileishmanicidas contra a LV, e a inibição desta via resultou num aumento da suscetibilidade do hospedeiro, associada a um aumento da carga parasitária aguda. Exploramos aqui o impacto da ativação da glicólise no contexto de infeção da LV. Para tal, realizamos um rastreio de fármacos conhecidos por ativarem a glicólise, analisando a capacidade dos fármacos de induzirem a eliminação do parasita em culturas in vitro de macrófagos derivados de medula óssea infetados com L. donovani. Entre os diversos fármacos indutores de glicólise testados, a meclizina, um antagonista do recetor H1 da histamina comumente aplicado na clínica, demonstrou ser o mais eficaz na redução da carga parasitária aguda de uma forma dose-dependente. Demonstrou-se que a meclizina induz uma redução significativa da carga parasitária aguda com doses a partir dos 10 µM, mas apenas promove a polarização dos macrófagos para o tipo M1 com doses próximas de 50 µM. Esta diferença de doses demonstrou ser parcialmente explicada pela toxicidade direta da meclizina para o parasita axénico e possivelmente pelo conhecido efeito da meclizina em diferentes vias metabólicas do hospedeiro de relevância no contexto da inflamação. Dados preliminares mostram um efeito sinérgico entre a meclizina e a miltefosina (única terapia anti Leishmania disponível oralmente) na redução da carga parasitária aguda in vitro. Experiências futuras desvendarão o mecanismo de ação da meclizina e a importância do aumento da glicólise na resposta imunitária do hospedeiro, com o consequente controlo da carga parasitária intracelular. Globalmente, isto permitir-nos-á abordar um possível adjuvante imunoterapêutico para a eficácia da terapêutica anti-Leishmania de primeira linha atualmente existente. |
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