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Cerebral malaria: Plasmodium falciparum effect on human brain microvascular endothelial cells and brain organoids

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Resumo:A malária é uma doença infeciosa parasitária e é uma das doenças humanas antigas mais documentada e estudada, causada principalmente pela espécie Plasmodium falciparum. Malária cerebral (MC) é a forma mais grave da doença, e sua etiologia patogénica permanece incerta. Neste trabalho demonstrou-se um perfil de expressão genética específica em células endoteliais microvasculares do cérebro humano (HBMEC) após estimulação com P. falciparum. Adicionalmente, os recetores N-caderina, JAM-A e Integrina αVβ3 foram identificados e associados à ativação parasitária. A estirpe 3D7 de P. falciparum apresentou um impacto mais significativo na ativação endotelial do que outras estirpes. Os resultados mostram uma resposta específica de "tempo para ativação" durante a adesão dos parasitas da malária às HBMEC produzindo uma resposta pró-inflamatória (ativação inicial), com a liberação das citocinas/quimiocinas RANTES, IL-6 e MCP-1, e uma resposta anti-inflamatória (ativação tardia), com liberação de mediadores como PDGF-BB, GM-CSF, TIMP-2 e IL-8. Foi demonstrado que o secretoma de HBMEC-P. falciparum induz desregulação dos genes de organoides cerebrais. A maioria dos genes foram regulados negativamente, sugerindo um desenvolvimento lento dos organoides cerebrais. Adicionalmente, verificaram-se alterações na organização dos microtúbulos, ciliar e extracelular. Citocinas e quimiocinas, tais como TIMP-1, GM-CSF, MCP-1, IL-6 e IL-8, demonstraram um perfil alterado pelos organoides cerebrais. Este sistema biológico pode ser usado para interrogar os fatores parasitológicos, hospedeiro humano e cerebrais que influenciam a malária cerebral, contribuindo para uma melhor compreensão a nível molecular da patogénese, disfunção e lesão cerebral. Portanto, este trabalho demonstrou que os modelos in vitro permitem mimetizar os mecanismos patológicos associados a MC, trazendo novos conhecimentos sobre MC.
Autores principais:Pedrosa, Ana Rita Silva
Assunto:Malária cerebral Organoides cerebrais Secretoma Transcriptoma Brain organoids Cerebral malaria Secretome Transcriptomic
Ano:2023
País:Portugal
Tipo de documento:tese de doutoramento
Tipo de acesso:acesso aberto
Instituição associada:Universidade do Minho
Idioma:inglês
Origem:RepositóriUM - Universidade do Minho

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