Publicação
Estratégia bioinformática para identificação de novos fármacos contra Leishmania infantum
| Resumo: | As leishmanioses são doenças causadas pelos protozoários intracelulares do género Leishmania, transmitida pela picada da fêmea do inseto vetor, o flebótomo. Há pelo menos três formas clínicas de manifestação dessa enfermidade: leishmaniose cutânea, a forma mais comum e menos grave, leishmaniose mucocutânea, a mais incapacitante e leishmaniose visceral, a mais grave e letal. Pertencem ao grupo de doenças tropicais negligenciadas, responsáveis pelo óbito de milhões de indivíduos, sendo um problema de saúde pública. Atualmente, a terapia medicamentosa disponível apresenta diversas limitações, relacionadas à toxicidade, a via de administração, resistência medicamentosa e o custo elevado, por isso é urgente a necessidade de desenvolvimento de novas terapias. O processo de desenvolvimento de novos fármacos, permanece duradouro, complexo e dispendioso. Nesse sentido, com o objetivo de otimizar o processo, diversas abordagens computacionais têm sido utilizadas, como o reposicionamento de fármacos. O reposicionamento de fármacos mostra-se ser uma ferramenta excelente, pois permite identificar novas aplicações terapêuticas para fármacos que já estão aprovados. Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi identificar fármacos aprovados e disponíveis com potencial atividade anti-leishmania, através do reposicionamento de fármacos baseado no alvo. Para esta análise in silico, foi feito a pesquisa proteínas cinases em Leishmania infantum, no banco de dados TritrypDB, onde foram selecionadas as sequencias primárias proteicas, que posteriormente foram interrogadas nas bases de dados: DrugBank e STITCH, no intuito de identificar alvos homólogos de outros organismos, contra os quais existem já fármacos aprovados com atividade comprovada. Posteriormente, para cada um dos alvos identificados, foram avaliados dados de essencialidade e drogabilidade através da homologia entre as espécies L. mexicana e L. major, respetivamente, com a busca de ortólogos e execução do alinhamento local pareado. A avaliação da toxicidade dos fármacos foi feita através da pesquisa bibliográfica, bem como a pesquisa dos fármacos previstos que já foram previamente testados in vitro e in vivo. Um total de 13 fármacos foram identificados, onde o tamoxifeno, bosutinibe, artenimol e ácido acetilsalicílico, apresentam estudos sobre sua atividade anti-leishmania, sendo, todavia, os dados insuficientes para inferir com exatidão o seu potencial terapêutico. Não foram encontrados na literatura estudos de atividade biológica relativamente aos restantes fármacos identificados (ex. fostamatinibe, topiramato, minociclina e trilaciclibe). Em conclusão, o presente estudo permitiu identificar e propor 13 novos fármacos com potencial anti leishmânia que poderão ser avaliados por validação experimental através de testes in vitro e in vitro em estudos futuros. Portanto, todos os 13 fármacos necessitam de validação experimental através de testes in vitro e in vitro. |
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| Autores principais: | FREDERICO, Adhelle Josiane Soares |
| Assunto: | Parasitologia médica Leishmaniose Reposicionamento de fármacos Leishmania infantum Bioinformática |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade Nova de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório Institucional da UNL |
| Resumo: | As leishmanioses são doenças causadas pelos protozoários intracelulares do género Leishmania, transmitida pela picada da fêmea do inseto vetor, o flebótomo. Há pelo menos três formas clínicas de manifestação dessa enfermidade: leishmaniose cutânea, a forma mais comum e menos grave, leishmaniose mucocutânea, a mais incapacitante e leishmaniose visceral, a mais grave e letal. Pertencem ao grupo de doenças tropicais negligenciadas, responsáveis pelo óbito de milhões de indivíduos, sendo um problema de saúde pública. Atualmente, a terapia medicamentosa disponível apresenta diversas limitações, relacionadas à toxicidade, a via de administração, resistência medicamentosa e o custo elevado, por isso é urgente a necessidade de desenvolvimento de novas terapias. O processo de desenvolvimento de novos fármacos, permanece duradouro, complexo e dispendioso. Nesse sentido, com o objetivo de otimizar o processo, diversas abordagens computacionais têm sido utilizadas, como o reposicionamento de fármacos. O reposicionamento de fármacos mostra-se ser uma ferramenta excelente, pois permite identificar novas aplicações terapêuticas para fármacos que já estão aprovados. Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi identificar fármacos aprovados e disponíveis com potencial atividade anti-leishmania, através do reposicionamento de fármacos baseado no alvo. Para esta análise in silico, foi feito a pesquisa proteínas cinases em Leishmania infantum, no banco de dados TritrypDB, onde foram selecionadas as sequencias primárias proteicas, que posteriormente foram interrogadas nas bases de dados: DrugBank e STITCH, no intuito de identificar alvos homólogos de outros organismos, contra os quais existem já fármacos aprovados com atividade comprovada. Posteriormente, para cada um dos alvos identificados, foram avaliados dados de essencialidade e drogabilidade através da homologia entre as espécies L. mexicana e L. major, respetivamente, com a busca de ortólogos e execução do alinhamento local pareado. A avaliação da toxicidade dos fármacos foi feita através da pesquisa bibliográfica, bem como a pesquisa dos fármacos previstos que já foram previamente testados in vitro e in vivo. Um total de 13 fármacos foram identificados, onde o tamoxifeno, bosutinibe, artenimol e ácido acetilsalicílico, apresentam estudos sobre sua atividade anti-leishmania, sendo, todavia, os dados insuficientes para inferir com exatidão o seu potencial terapêutico. Não foram encontrados na literatura estudos de atividade biológica relativamente aos restantes fármacos identificados (ex. fostamatinibe, topiramato, minociclina e trilaciclibe). Em conclusão, o presente estudo permitiu identificar e propor 13 novos fármacos com potencial anti leishmânia que poderão ser avaliados por validação experimental através de testes in vitro e in vitro em estudos futuros. Portanto, todos os 13 fármacos necessitam de validação experimental através de testes in vitro e in vitro. |
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