Publicação
Understanding the impact of late-onset Alzheimer’s disease mutations in CD2AP on synapses
| Resumo: | Resumo A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado pela perda de memória e declínio cognitivo, sendo a principal causa de demência em todo o mundo. Enquanto a DA de início precoce é frequentemente impulsionada por mutações autossómicas dominantes raras em genes como APP, PSEN1 e PSEN2, a DA de início tardio (LOAD) surge de uma interação complexa entre fatores de risco genéticos e influências ambientais. A forma como estes genes de risco contribuem para a progressão da doença continua a ser pouco compreendida. Embora a investigação da DA se tenha focado historicamente na patologia da beta-amiloide (Aβ) e da tau, evidências crescentes indicam que a disfunção sináptica é um impulsionador central e precoce do declínio cognitivo na LOAD. Um dos fatores de risco genéticos mais fortes para a LOAD é a proteína associada ao CD2 (CD2AP), mas a sua função no cérebro e o seu contributo para a falha sináptica permanecem largamente inexplorados. O nosso trabalho anterior mostrou que a perda de CD2AP altera o tráfego endossomático e aumenta a produção de Aβ, sugerindo que a CD2AP liga o risco genético à patologia clássica da DA. Aqui, estendemos esta visão ao mostrar que a CD2AP também desempenha um papel crucial na manutenção da estrutura e função das ligações sinápticas. Quando os níveis de CD2AP são reduzidos, os neurónios perdem muitas das suas sinapses, que se tornam mais pequenas e fracas, e a atividade global da rede diminui. Em contraste, níveis mais elevados de CD2AP suportam ligações mais fortes e estáveis entre os neurónios. Analisámos adicionalmente uma variante da CD2AP associada à doença e descobrimos que esta perturba a arquitetura normal das sinapses, levando a contactos anormais e com funcionamento deficiente entre as células cerebrais. Estas descobertas sugerem que algumas formas genéticas de Alzheimer interferem diretamente nos mecanismos que permitem às sinapses formarem-se, estabilizarem-se e remodelarem-se. Crucialmente, os defeitos sinápticos causados pela alteração da CD2AP não foram revertidos pelo bloqueio da beta-amiloide, indicando que esta via pode impulsionar danos sinápticos independentemente das características clássicas da DA. Como a aprendizagem e a memória dependem da capacidade de as sinapses mudarem a sua forma e força, os nossos resultados identificam a CD2AP como um regulador-chave da plasticidade cerebral. Ao influenciar tanto a estrutura interna das sinapses como o movimento dos recetores de neurotransmissores, a CD2AP ajuda a determinar se as ligações neuronais são fortalecidas ou perdidas ao longo do tempo. A perturbação deste sistema pode, portanto, contribuir para a degradação progressiva dos circuitos neurais e para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer de início tardio. |
|---|---|
| Autores principais: | Castanheira, Jorge |
| Assunto: | Alzheimer’s Disease CD2AP |
| Ano: | 2026 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade Nova de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório Institucional da UNL |
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Analisámos adicionalmente uma variante da CD2AP associada à doença e descobrimos que esta perturba a arquitetura normal das sinapses, levando a contactos anormais e com funcionamento deficiente entre as células cerebrais. Estas descobertas sugerem que algumas formas genéticas de Alzheimer interferem diretamente nos mecanismos que permitem às sinapses formarem-se, estabilizarem-se e remodelarem-se. Crucialmente, os defeitos sinápticos causados pela alteração da CD2AP não foram revertidos pelo bloqueio da beta-amiloide, indicando que esta via pode impulsionar danos sinápticos independentemente das características clássicas da DA. Como a aprendizagem e a memória dependem da capacidade de as sinapses mudarem a sua forma e força, os nossos resultados identificam a CD2AP como um regulador-chave da plasticidade cerebral. Ao influenciar tanto a estrutura interna das sinapses como o movimento dos recetores de neurotransmissores, a CD2AP ajuda a determinar se as ligações neuronais são fortalecidas ou perdidas ao longo do tempo. A perturbação deste sistema pode, portanto, contribuir para a degradação progressiva dos circuitos neurais e para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer de início tardio.enAbstract Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder marked by memory loss and cognitive decline and is the leading cause of dementia worldwide. While early-onset AD is most often driven by rare autosomal-dominant mutations in genes such as APP, PSEN1 and PSEN2, late-onset AD (LOAD) arises from a complex interaction between genetic risk factors and environmental influences. How these risk genes contribute to disease progression remains poorly understood. Although AD research has historically focused on amyloid-beta (Aβ) and tau pathology, increasing evidence indicates that synaptic dysfunction is a central and early driver of cognitive decline in LOAD. One of the strongest genetic risk factors for LOAD is the CD2-associated protein (CD2AP), yet its function in the brain and its contribution to synaptic failure remain largely unexplored. Our previous work showed that loss of CD2AP alters endosomal trafficking and enhances Aβ production, suggesting that CD2AP links genetic risk to classical AD pathology. Here, we extend this view by showing that CD2AP also plays a crucial role in maintaining the structure and function of synaptic connections. When CD2AP levels are reduced, neurons lose many of their synapses, becoming smaller and weaker, and overall network activity declines. In contrast, higher levels of CD2AP support stronger and more stable connections between neurons. We further examined a disease-associated variant of CD2AP and found that it disrupts the normal architecture of synapses, leading to abnormal and poorly functioning contacts between brain cells. These findings suggest that some genetic forms of Alzheimer’s directly interfere with the mechanisms that allow synapses to form, stabilize and remodel. Importantly, the synaptic defects caused by altered CD2AP were not reversed by blocking beta-amyloid, indicating that this pathway can drive synaptic damage independently of the classical hallmarks of AD. Because learning and memory depend on the ability of synapses to change their shape and strength, our results identify CD2AP as a key regulator of brain plasticity. By influencing both the internal structure of synapses and the movement of neurotransmitter receptors, CD2AP helps determine whether neuronal connections are strengthened or lost over time. 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