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Understanding the impact of late-onset Alzheimer’s disease mutations in CD2AP on synapses

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Resumo A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado pela perda de memória e declínio cognitivo, sendo a principal causa de demência em todo o mundo. Enquanto a DA de início precoce é frequentemente impulsionada por mutações autossómicas dominantes raras em genes como APP, PSEN1 e PSEN2, a DA de início tardio (LOAD) surge de uma interação complexa entre fatores de risco genéticos e influências ambientais. A forma como estes genes de risco contribuem para a progressão da doença continua a ser pouco compreendida. Embora a investigação da DA se tenha focado historicamente na patologia da beta-amiloide (Aβ) e da tau, evidências crescentes indicam que a disfunção sináptica é um impulsionador central e precoce do declínio cognitivo na LOAD. Um dos fatores de risco genéticos mais fortes para a LOAD é a proteína associada ao CD2 (CD2AP), mas a sua função no cérebro e o seu contributo para a falha sináptica permanecem largamente inexplorados. O nosso trabalho anterior mostrou que a perda de CD2AP altera o tráfego endossomático e aumenta a produção de Aβ, sugerindo que a CD2AP liga o risco genético à patologia clássica da DA. Aqui, estendemos esta visão ao mostrar que a CD2AP também desempenha um papel crucial na manutenção da estrutura e função das ligações sinápticas. Quando os níveis de CD2AP são reduzidos, os neurónios perdem muitas das suas sinapses, que se tornam mais pequenas e fracas, e a atividade global da rede diminui. Em contraste, níveis mais elevados de CD2AP suportam ligações mais fortes e estáveis entre os neurónios. Analisámos adicionalmente uma variante da CD2AP associada à doença e descobrimos que esta perturba a arquitetura normal das sinapses, levando a contactos anormais e com funcionamento deficiente entre as células cerebrais. Estas descobertas sugerem que algumas formas genéticas de Alzheimer interferem diretamente nos mecanismos que permitem às sinapses formarem-se, estabilizarem-se e remodelarem-se. Crucialmente, os defeitos sinápticos causados pela alteração da CD2AP não foram revertidos pelo bloqueio da beta-amiloide, indicando que esta via pode impulsionar danos sinápticos independentemente das características clássicas da DA. Como a aprendizagem e a memória dependem da capacidade de as sinapses mudarem a sua forma e força, os nossos resultados identificam a CD2AP como um regulador-chave da plasticidade cerebral. Ao influenciar tanto a estrutura interna das sinapses como o movimento dos recetores de neurotransmissores, a CD2AP ajuda a determinar se as ligações neuronais são fortalecidas ou perdidas ao longo do tempo. A perturbação deste sistema pode, portanto, contribuir para a degradação progressiva dos circuitos neurais e para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer de início tardio.
Autores principais:	Castanheira, Jorge
Assunto:	Alzheimer’s Disease CD2AP
Ano:	2026
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso embargado
Instituição associada:	Universidade Nova de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório Institucional da UNL