Publicação
S-glutathionylation of Mitofusin 2 in the regulation of mitochondrial (dys)function in Parkinson’s disease
| Resumo: | A disfunção mitocondrial e o stress oxidativo contribuem para a degeneração dos neurónios dopaminérgicos na doença de Parkinson (DP). O glutationo é um importante antioxidante que induz S-glutationilação, uma modificação pós-tradução que atua em relevantes vias de sinalização, protege as proteínas contra danos oxidativos irreversíveis e modifica a relação estrutura/função. A mitofusina 2 (MFN2) é uma proteína da dinâmica mitocondrial que é S-glutationilada levando à indução de hiperfusão mitocondrial como resposta adaptativa ao stress oxidativo. A função mitocondrial depende da regulação redox da dinâmica mitocondrial que é responsável pela remodelação de mitocôndrias danificadas. No entanto, a regulação da MFN2 por S-glutationilação na DP bem como a ativação da fusão mitocondrial em resposta à disfunção mitocondrial e ao stress oxidativo, não foram ainda esclarecidas. Neste trabalho, de modo a explorar a regulação funcional da MFN2 pela S-glutationilação, um modelo in vitro de DP foi estabelecido expondo células SH-SY5Y à neurotoxina MPP+ e, em paralelo, a agentes modificadores do estado redox celular e que alteram os níveis de glutationo. Os resultados indiciaram uma tendência para o aumento dos níveis de expressão da MFN2 e da sua S-glutationilação. Curiosamente, o MPP+ levou à oligomerização da MFN2 dependente da disfunção mitocondrial e da sobreprodução de espécies reativas, e não exclusivamente dos níveis reduzidos de glutationo como ocorre na DP. Juntamente com a análise de amostras post-mortem de doentes com DP que revelou um possível aumento da fusão mitocondrial, os resultados sugeriram a regulação da MFN2 em resposta à acumulação de mitocôndrias danificadas. Combinando abordagens bioinformáticas e in silico identificaram-se cinco cisteínas potencialmente S-glutationiladas na MFN2 passíveis de modular a sua função. Além disso, as diferenças estruturais e funcionais que se identificaram entre as duas isoformas da MFN2, sugerem diferentes contribuições de cada isoforma para a eficiência na fusão mitocondrial. Estes resultados elucidam os processos que associam a dinâmica mitocondrial e a resposta ao stress oxidativo na DP, contribuindo para a descoberta de possíveis novos alvos terapêuticos. |
|---|---|
| Autores principais: | Kovalchuk, Daria Alexandrovna |
| Assunto: | Mitofusin 2 S-glutathionylation Mitochondrial dysfunction Oxidative stress Parkinson’s disease Teses de mestrado - 2022 |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
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