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BDNF receptor cleavage in Alzheimer`s disease : from mice to humans

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Resumo:A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa, molecularmente caracterizada pela acumulação de depósitos extracelulares de péptido beta amiloide (Aβ). Recentemente, foi descoberto que o Aβ induz a clivagem do recetor do BDNF (TrkB-FL), dando origem a um fragmento intracelular (TrkB-ICD). Esta evidencia é ainda suportada pelo facto de ter sido detetado uma diminuição dos níveis de TrkB-FL e um aumento dos níveis de TrkB-ICD em amostras post-mortem de doentes com estádios avançados de AD. Estudos recentes demonstram ainda que os níveis de TrkB-ICD se encontram aumentados no líquido cefalorraquidiano (CSF) de doentes com AD. Não foi ainda desenvolvido um protocolo para deteção de TrkB-ICD no CSF de murganho e não foi investigada a alteração dos recetores TrkB na demência frontotemporal (FTD). O presente trabalho teve como objetivos: 1) Otimizar a metodologia de extração de CSF de murganho para deteção dos níveis de TrkB-ICD. 2) Caracterizar temporalmente clivagem do TrkB-FL em murganhos 5xFAD, um modelo animal de AD. 3) Estudar a clivagem do TrkB-FL noutras demências, em amostras de CSF de doentes com FTD; 4) Analisar a performance do TrkB-ICD, TrkB-FL e do rácio TrkB-ICD/TrkB-FL como potenciais biomarcadores para AD e FTD. A extração de CSF de murganhos foi otimizada, permitindo a detecção de TrkB-ICD, validando o uso de fluidos biológicos murinos para monitorar a clivagem de TrkB-FL. O protocolo foi testado numa amostra muito pequena (n=1-4). O CSF de pacientes com FTD apresentou aumento nos níveis de TrkB-ICD, quando comparado com os controlos (p=0,0015 n=7-14). Foram realizadas correlações com os valores de p-tau (TrkBICD/ TrkB-FL:r=0,5828; TrkB-ICD:r=0,5832, n=7-14) e t-tau (TrkB-ICD/TrkB-FL :r=-0,6160; TrkB-ICD:r=0,3165, n=7-14) e os níveis de TrkB-ICD e TrkB-ICD/TrkB-FL, respetivamente, revelando um papel importante da proteína tau no aumento dos níveis de TrkB-ICD. A análise ROC revelou TrkB-ICD/TrkB-FL como um potencial biomarcador de monitorização da AD (AUC=0,71, n=23-46) e TrkB-ICD na FTD (AUC=0,73, n=7-14). Os dados mostram níveis aumentados de TrkB-ICD, mas não um aumento concomitante de TrkB-ICD/TrkB-FL em amostras de FTD. Isto sugere diferentes mecanismos fisiopatológicos entre FTD e AD, onde tanto TrkB-ICD quanto TrkB-ICD/TrkB-FL estão significativamente aumentados.
Autores principais:Ramalho, Nuno Alemãn Serrano Patriarca
Assunto:Doença de Alzheimer TrkB-Full Length (TrkB-FL) TrkB-Intracellular Domain (TrkB-ICD) Demência frontotemporal Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
Ano:2023
País:Portugal
Tipo de documento:dissertação de mestrado
Tipo de acesso:acesso aberto
Instituição associada:Universidade de Lisboa
Idioma:inglês
Origem:Repositório da Universidade de Lisboa

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