Publicação

Mining cardiac side-effects of known drugs

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O canal iónico hERG é crucial para a manutenção do funcionamento do batimento cardíaco no entanto a sua suscetibilidade a uma variedade de fármacos torna-o sensível a várias de terapias comuns. Os métodos mais típicos para a verificação de inibidores do hERG baseiam se em análises de eletrofisiologia patch-clamp, no entanto estas metodologias estão associadas a um elevado custo e duração. Novas abordagens para a avaliação da segurança de fármacos nas fases iniciais de desenvolvimento são cruciais. Atualmente, estudos in silico que permitem estabelecer relações entre moléculas e a sua resposta biológica (QSAR) são amplamente usados uma vez que permitem selecionar as propriedades moleculares cruciais para a função de um fármaco. Com esta tese propõem-se novos modelos de predição da inibição da proteína hERG construídos aplicando técnicas QSAR a um conjunto de moléculas recolhidas da literatura e da base de dados ChEMBL. De forma a complementar os modelos QSAR foi testada uma nova abordagem usando semelhança molecular calculada através da ferramenta NAMS. Vários métodos, como Florestas Aleatórias, Máquinas de Vetores de Suporte, Regressão Linear e Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, para a redução de variáveis foram aplicados a diferentes coleções de descritores e fingerprints moleculares. O melhor método para a seleção de variáveis resultou da combinação de Regressão Linear com Máquinas de Vetores de Suporte que obteve um R2 de 0.61. O processo de seleção de variáveis é crucial para a obtenção de bons modelos QSAR e a utilização de várias coleções de descritores e fingerprints moleculares permitiu selecionar o conjunto melhor adaptado ao caso em questão. O melhor modelo de predição sem a aplicação de limiares de semelhança molecular obteve um R2 de ≈ 0:56. Os modelos QSAR complementados usando uma abordagem baseada em semelhança estrutural para a seleção de moléculas 80% e 90% semelhantes obtiveram valores de R2 de ≈ 0:63 e ≈ 0:37, respetivamente. Utilizando os mesmos limiares de semelhança foram adicionalmente obtidos dois novos modelos baseados na média ponderada entre o pIC50 e o valor da semelhança das moléculas selecionadas, estes modelos obtiveram R2 de ≈ 0:52 e ≈ 0:57, respetivamente. Com esta abordagem foi possível verificar a importância da semelhança molecular para a predição do comportamento de fármacos. Modelos que utilizaram informação estrutural direta, com o uso de fingerprints moleculares, ou indiretamente, através seleção de moléculas estruturalmente semelhantes, obtiveram melhores resultados o que suporta a premissa de que moléculas estruturalmente semelhantes exibem características físico-químicas idênticas. O conhecimento obtido com a elaboração desta dissertação permitiu a construção de uma ferramenta online, hERGIP, que permite a predição de inibidores do hERG e que se encontra disponível para toda a comunidade. Esta ferramenta foi comparada com o Pred-hERG, que aplica classificação binária para determinar inibidores do hERG, e foi possível verificar que ambas apresentam um comportamento semelhante o que faz do hERGIP uma ferramenta inovadora na medida em que permite obter a predição do pIC50 para a determinação de inibidores do hERG.
Autores principais:	Barros, Joana Carina Marques
Assunto:	Quimio-informática Human ether-à-go-go-related gene Aprendizagem automática Relações estrutura-atividade quantitativas Teses de mestrado - 2015
Ano:	2015
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	O canal iónico hERG é crucial para a manutenção do funcionamento do batimento cardíaco no entanto a sua suscetibilidade a uma variedade de fármacos torna-o sensível a várias de terapias comuns. Os métodos mais típicos para a verificação de inibidores do hERG baseiam se em análises de eletrofisiologia patch-clamp, no entanto estas metodologias estão associadas a um elevado custo e duração. Novas abordagens para a avaliação da segurança de fármacos nas fases iniciais de desenvolvimento são cruciais. Atualmente, estudos in silico que permitem estabelecer relações entre moléculas e a sua resposta biológica (QSAR) são amplamente usados uma vez que permitem selecionar as propriedades moleculares cruciais para a função de um fármaco. Com esta tese propõem-se novos modelos de predição da inibição da proteína hERG construídos aplicando técnicas QSAR a um conjunto de moléculas recolhidas da literatura e da base de dados ChEMBL. De forma a complementar os modelos QSAR foi testada uma nova abordagem usando semelhança molecular calculada através da ferramenta NAMS. Vários métodos, como Florestas Aleatórias, Máquinas de Vetores de Suporte, Regressão Linear e Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, para a redução de variáveis foram aplicados a diferentes coleções de descritores e fingerprints moleculares. O melhor método para a seleção de variáveis resultou da combinação de Regressão Linear com Máquinas de Vetores de Suporte que obteve um R2 de 0.61. O processo de seleção de variáveis é crucial para a obtenção de bons modelos QSAR e a utilização de várias coleções de descritores e fingerprints moleculares permitiu selecionar o conjunto melhor adaptado ao caso em questão. O melhor modelo de predição sem a aplicação de limiares de semelhança molecular obteve um R2 de ≈ 0:56. Os modelos QSAR complementados usando uma abordagem baseada em semelhança estrutural para a seleção de moléculas 80% e 90% semelhantes obtiveram valores de R2 de ≈ 0:63 e ≈ 0:37, respetivamente. Utilizando os mesmos limiares de semelhança foram adicionalmente obtidos dois novos modelos baseados na média ponderada entre o pIC50 e o valor da semelhança das moléculas selecionadas, estes modelos obtiveram R2 de ≈ 0:52 e ≈ 0:57, respetivamente. Com esta abordagem foi possível verificar a importância da semelhança molecular para a predição do comportamento de fármacos. Modelos que utilizaram informação estrutural direta, com o uso de fingerprints moleculares, ou indiretamente, através seleção de moléculas estruturalmente semelhantes, obtiveram melhores resultados o que suporta a premissa de que moléculas estruturalmente semelhantes exibem características físico-químicas idênticas. O conhecimento obtido com a elaboração desta dissertação permitiu a construção de uma ferramenta online, hERGIP, que permite a predição de inibidores do hERG e que se encontra disponível para toda a comunidade. Esta ferramenta foi comparada com o Pred-hERG, que aplica classificação binária para determinar inibidores do hERG, e foi possível verificar que ambas apresentam um comportamento semelhante o que faz do hERGIP uma ferramenta inovadora na medida em que permite obter a predição do pIC50 para a determinação de inibidores do hERG.