Publicação

Presynaptic mechanisms in the hypoxia-induced suppression of synaptic transmission in the rat hippocampus

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A redução dos níveis de oxigénio (hipóxia) provoca a rápida inibição da actividade neuronal. Este efeito sobre a actividade sináptica é considerado uma estratégia neuroprotectora, pois permite minimizar alterações dos níveis de carga energética celular provocados pela redução de oxigénio. A adenosina (um produto de degradação do ATP) desempenha um papel determinante nos eventos que resultam na inibição da transmissão sináptica durante a hipóxia. Em situações de stress celular, como é o caso da hipóxia, os níveis extracelulares de adenosina aumentam cerca de 100 vezes. A consequente activação dos receptores de subtipo A1, que exercem um efeito tónico inibitório na actividade neuronal, é em grande medida responsável pela depressão da transmissão sináptica durante a hipóxia. No entanto, o bloqueio dos receptores A1 atenua, mas não suprime, a depressão da transmissão sináptica durante a hipóxia. No trabalho agora apresentado investigamos a hipótese de que o componente da depressão da transmissão sináptica que não depende da activação dos receptores A1, resulte da activação de outros receptores presentes nos terminais sinápticos dos neurónios piramidais da área CA3 do hipocampo. Os mecanismos responsáveis pela inibição da actividade sináptica durante a hipóxia são propostos reflectir uma acção regulada e não uma falha de mecanismos reguladores. De acordo com esta hipótese, a entrada de cálcio no terminal pré-sináptico, essencial para a libertação evocada de neurotransmissores, deverá reflectir a inibição regulada da transmissão sináptica observada durante a hipóxia, resultado da acção de receptores présinápticos na regulação da libertação de glutamato. Dado a importância das respostas mediadas pelos receptores A1 da adenosina, é também importante estabelecer se estes receptores sofrem dessensibilização após exposição a estímulos intensos e prolongados. Confirmamos que tanto o componente dependente da activação dos receptores A1 como o independente, apresenta características que sugerem um mecanismo pré-sináptico para a supressão da transmissão sináptica. Em suporte desta ideia, a relação de dependência entre a entrada de cálcio e transmissão sináptica não se alterou significativamente durante a inibição induzida pela hipóxia, conclusivamente demonstrando, que a supressão decorre de uma acção inibitória regulada e não de falha, desregulada, dos mecanismos de libertação de neurotransmissores. Dos vários receptores presentemente investigados -GABAB, α2-adrenérgico e muscarínicos- cerca de 20% da inibição da transmissão sináptica durante hipóxia depende da activação endógena dos receptores muscarínicos do subtipo M2 em condições de bloqueio da acção mediada pelos receptores A1 da adenosina. A preponderância do efeito mediado pelo receptor A1 é provavelmente consequência do mecanismo operado por estes receptores, com efeito a inibição dos canais de cálcio do tipo N, com marcados efeitos na transmissão sináptica, é suficiente para reverter a atenuação da depressão da transmissão sináptica aquando do bloqueio dos receptores A1. No entanto, a exposição a hipóxia por um período prolongado (1 hora) foi suficiente para produzir um decréscimo na eficiência das repostas mediadas pelo receptor A1, associado a uma redução da densidade dos receptores A1 presentes na membrana de terminais pré-sinápticos. Resultados semelhantes obtidos com um modelo animal de epilepsia do lobo temporal, no qual se verifica igualmente uma activação prolongada dos receptores A1 pelo seu ligando endógeno, sugerem que ao contrário do que está descrito para agonistas exógenos, o ligando endógeno dos receptores A1 causa redução da eficiência das respostas mediadas por estes receptores numa escala temporal mais reduzida. Estes resultados sugerem que a janela temporal para mecanismos protectores mediados pelos receptores A1 pode ser relativamente pequena e que, em situações de necessidade prolongada de redução dos níveis de actividade sináptica, outros mecanismos aparentemente redundantes, podem operar para assegurar a manutenção de níveis reduzidos de actividade. Por outro lado, os receptores A2A ao contrário dos receptores A1, exibem a capacidade funcional de modular a actividade dos transportadores equilibrativos de nucleósidos. Este efeito é relevante em situações de intensa actividade sináptica em que a rápida exclusão de adenosina do espaço extracelular permite ultrapassar o efeito tónico inibitório dos receptores A1, mas pode também ter vantagens em termos de neuroprotecção e ser parte nomeadamente, do efeito neuroprotector atribuído a antagonistas dos receptores A2A para adenosina.
Autores principais:	Coelho, Joana Fernandes Esteves Soares, 1973-
Assunto:	Neurociências Adenosina Sinapses Hipocampo Anoxia Ratos Teses de doutoramento - 2010
Ano:	2010
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso restrito
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	A redução dos níveis de oxigénio (hipóxia) provoca a rápida inibição da actividade neuronal. Este efeito sobre a actividade sináptica é considerado uma estratégia neuroprotectora, pois permite minimizar alterações dos níveis de carga energética celular provocados pela redução de oxigénio. A adenosina (um produto de degradação do ATP) desempenha um papel determinante nos eventos que resultam na inibição da transmissão sináptica durante a hipóxia. Em situações de stress celular, como é o caso da hipóxia, os níveis extracelulares de adenosina aumentam cerca de 100 vezes. A consequente activação dos receptores de subtipo A1, que exercem um efeito tónico inibitório na actividade neuronal, é em grande medida responsável pela depressão da transmissão sináptica durante a hipóxia. No entanto, o bloqueio dos receptores A1 atenua, mas não suprime, a depressão da transmissão sináptica durante a hipóxia. No trabalho agora apresentado investigamos a hipótese de que o componente da depressão da transmissão sináptica que não depende da activação dos receptores A1, resulte da activação de outros receptores presentes nos terminais sinápticos dos neurónios piramidais da área CA3 do hipocampo. Os mecanismos responsáveis pela inibição da actividade sináptica durante a hipóxia são propostos reflectir uma acção regulada e não uma falha de mecanismos reguladores. De acordo com esta hipótese, a entrada de cálcio no terminal pré-sináptico, essencial para a libertação evocada de neurotransmissores, deverá reflectir a inibição regulada da transmissão sináptica observada durante a hipóxia, resultado da acção de receptores présinápticos na regulação da libertação de glutamato. Dado a importância das respostas mediadas pelos receptores A1 da adenosina, é também importante estabelecer se estes receptores sofrem dessensibilização após exposição a estímulos intensos e prolongados. Confirmamos que tanto o componente dependente da activação dos receptores A1 como o independente, apresenta características que sugerem um mecanismo pré-sináptico para a supressão da transmissão sináptica. Em suporte desta ideia, a relação de dependência entre a entrada de cálcio e transmissão sináptica não se alterou significativamente durante a inibição induzida pela hipóxia, conclusivamente demonstrando, que a supressão decorre de uma acção inibitória regulada e não de falha, desregulada, dos mecanismos de libertação de neurotransmissores. Dos vários receptores presentemente investigados -GABAB, α2-adrenérgico e muscarínicos- cerca de 20% da inibição da transmissão sináptica durante hipóxia depende da activação endógena dos receptores muscarínicos do subtipo M2 em condições de bloqueio da acção mediada pelos receptores A1 da adenosina. A preponderância do efeito mediado pelo receptor A1 é provavelmente consequência do mecanismo operado por estes receptores, com efeito a inibição dos canais de cálcio do tipo N, com marcados efeitos na transmissão sináptica, é suficiente para reverter a atenuação da depressão da transmissão sináptica aquando do bloqueio dos receptores A1. No entanto, a exposição a hipóxia por um período prolongado (1 hora) foi suficiente para produzir um decréscimo na eficiência das repostas mediadas pelo receptor A1, associado a uma redução da densidade dos receptores A1 presentes na membrana de terminais pré-sinápticos. Resultados semelhantes obtidos com um modelo animal de epilepsia do lobo temporal, no qual se verifica igualmente uma activação prolongada dos receptores A1 pelo seu ligando endógeno, sugerem que ao contrário do que está descrito para agonistas exógenos, o ligando endógeno dos receptores A1 causa redução da eficiência das respostas mediadas por estes receptores numa escala temporal mais reduzida. Estes resultados sugerem que a janela temporal para mecanismos protectores mediados pelos receptores A1 pode ser relativamente pequena e que, em situações de necessidade prolongada de redução dos níveis de actividade sináptica, outros mecanismos aparentemente redundantes, podem operar para assegurar a manutenção de níveis reduzidos de actividade. Por outro lado, os receptores A2A ao contrário dos receptores A1, exibem a capacidade funcional de modular a actividade dos transportadores equilibrativos de nucleósidos. Este efeito é relevante em situações de intensa actividade sináptica em que a rápida exclusão de adenosina do espaço extracelular permite ultrapassar o efeito tónico inibitório dos receptores A1, mas pode também ter vantagens em termos de neuroprotecção e ser parte nomeadamente, do efeito neuroprotector atribuído a antagonistas dos receptores A2A para adenosina.