Publicação

Targeting immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O fígado gordo não alcoólico (FGNA) representa a causa mais frequente de patologias hepáticas a nível mundial. A manifestação mais grave desta condição, a esteatohepatite não-alcoólica (EHNA), pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. A EHNA apresenta uma patogénese notavelmente complexa, o que tem dificultado o desenvolvimento de terapias eficazes. Ainda assim, estudos recentes sugerem que a disfunção imunológica tem um papel preponderante na patogénese da EHNA. Paralelamente, o microRNA-21 (miR-21) desempenha um papel chave na progressão da EHNA, embora os mecanismos subjacentes ao seu papel na modulação da resposta inflamatória permaneçam elusivos. Neste trabalho, avaliámos o perfil da população imunológica do baço em ratinhos alimentados com uma dieta gorda (HFD), indutora de EHNA, e elucidamos os efeitos modulatórios do miR-21 hepático sobre este perfil. Para este objetivo, ratinhos machos C57BL/6 selvagens (WT); com deleção do miR-21 (miR-21 KO); ou com deleção do miR-21 seletivamente nos hepatócitos (hep_miR-21 KO), com oito a dez semanas de idade, foram alimentados com uma dieta controlo ou uma HFD durante 20 semanas, e as diferentes linhagens mieloides e linfoides presentes nos esplenócitos foram analisados por citometria de fluxo. Os ratinhos WT alimentados com HFD apresentaram um aumento de populações imunológicas específicas como os linfócitos T CD4+ reguladores e linfócitos T CD8+ produtores de IL-4; e exibiram uma expressão aumentada de PD-1 nos linfócitos T. Na análise das células mieloides esplénicas, os ratinhos miR-21 KO e os ratinhos hep_miR-21 KO alimentados com HFD exibiram aumentos semelhantes no número de macrófagos. Todavia, os ratinhos hep_miR-21 KO alimentados com HFD revelaram uma contagem superior de macrófagos pro-inflamatórios e de neutrófilos. No compartimento linfoide esplénico, os ratinhos miR-21 KO alimentados com HFD apresentaram um número superior de linfócitos T CD3+, CD4+, CD8+, e IFN-γ+-CD8+, enquanto os ratinhos hep_miR-21 KO alimentados com HFD mostraram níveis aumentados de linfócitos T IL-17A+-CD4+. Em resumo, os nossos resultados indicam que uma HFD impacta significativamente nalgumas populações extra-hepáticas específicas como os linfócitos CD4+ T reguladores e linfócitos T CD8+ produtores de IL-4. Também demonstrámos, pela primeira vez, que a ausência de miR-21 reconfigura o perfil imunológico sistémico ao promover o aumento extra-hepático de macrófagos e linfócitos T durante o desenvolvimento da EHNA induzida pela HFD. Estes resultados providenciam novas perspetivas para o desenvolvimento de terapias dirigidas ao miR-21 no contexto da EHNA.
Autores principais:	Carvalho, Henrique Manuel Bernardo de
Assunto:	High-fat diet Immune cell landscape microRNA-21 NASH Spleen Mestrado Integrado - 2023
Ano:	2023
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa