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Benefits and drawbacks for the clinical use of 5-fluorouracil
| Summary: | O 5-Fluorouracil (5-FU) tem sido um importante fármaco anticancerígeno até à data. É um dos fármacos citotóxicos mais utilizados em vários tipos de cancro, como os gastrointestinais, da mama, da pele, da cabeça e do pescoço, e pode ser administrado por via intravenosa ou tópica, dependendo do tipo de cancro e da região a tratar. Após a sua ativação, os metabolitos do 5-FU podem exercer efeitos citotóxicos através da inibição da timidilato sintetase (TS), ou através da sua incorporação no RNA e DNA, eventos que acabarão por induzir citotoxicidade e morte celular. Apesar da sua elevada aplicabilidade, está comummente associada a efeitos secundários adversos que podem comprometer a sua utilização, como por exemplo cardiotoxicidade, mielossupressão, mucosite intestinal, diarreia grave e até o desenvolvimento de resistências à quimioterapia. Com o aumento do conhecimento do seu mecanismo de ação, foram desenvolvidas nas últimas décadas várias estratégias para aumentar a sua atividade anticancerígena e colmatar as suas desvantagens, que incluem a modificação química, o que deu origem a novas moléculas químicas, e a implementação de regimes baseados em análogos de 5-FU. Os pró-fármacos de 5-FU, por exemplo, capecitabina, tegafur, apresentam alterações químicas concebidas para serem melhor absorvidos através da mucosa gastrointestinal e aumentar a biodisponibilidade de 5-FU numa dose terapêutica mais baixa. Outra estratégia que está a receber atenção no tratamento do cancro é a sua associação a sistemas de veiculação de fármacos, com o objetivo de modular o seu perfil de biodistribuição. Alguns dos sistemas de veiculação de fármacos focados no presente trabalho foram os lipossomas, com alta afinidade por membranas biológicas; os niossomas, com alta estabilidade química; os transferssomas, com estrutura ultra-deformável; os etossomas, utilizando etanol como co-solvente; as microemulsões, altamente estáveis termodinamicamente; as microesponjas, com sua superfície altamente porosa; e as microagulhas. Outras formulações estão ainda a ser concebidas e testadas, como uma folha de duas camadas para a libertação controlada e local do fármaco por exemplo no cancro do pâncreas. De um modo geral, as estratégias descritas no presente trabalho pretendem melhorar o índice terapêutico do importante fármaco anticancerígeno, o 5-FU. |
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| Main Authors: | Martins, Vera Filipa Silva |
| Subject: | 5-Fluoruracil Cancer Drug delivery systems Mestrado Integrado - 2023 |
| Year: | 2023 |
| Country: | Portugal |
| Document type: | master thesis |
| Access type: | open access |
| Associated institution: | Universidade de Lisboa |
| Language: | English |
| Origin: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Summary: | O 5-Fluorouracil (5-FU) tem sido um importante fármaco anticancerígeno até à data. É um dos fármacos citotóxicos mais utilizados em vários tipos de cancro, como os gastrointestinais, da mama, da pele, da cabeça e do pescoço, e pode ser administrado por via intravenosa ou tópica, dependendo do tipo de cancro e da região a tratar. Após a sua ativação, os metabolitos do 5-FU podem exercer efeitos citotóxicos através da inibição da timidilato sintetase (TS), ou através da sua incorporação no RNA e DNA, eventos que acabarão por induzir citotoxicidade e morte celular. Apesar da sua elevada aplicabilidade, está comummente associada a efeitos secundários adversos que podem comprometer a sua utilização, como por exemplo cardiotoxicidade, mielossupressão, mucosite intestinal, diarreia grave e até o desenvolvimento de resistências à quimioterapia. Com o aumento do conhecimento do seu mecanismo de ação, foram desenvolvidas nas últimas décadas várias estratégias para aumentar a sua atividade anticancerígena e colmatar as suas desvantagens, que incluem a modificação química, o que deu origem a novas moléculas químicas, e a implementação de regimes baseados em análogos de 5-FU. Os pró-fármacos de 5-FU, por exemplo, capecitabina, tegafur, apresentam alterações químicas concebidas para serem melhor absorvidos através da mucosa gastrointestinal e aumentar a biodisponibilidade de 5-FU numa dose terapêutica mais baixa. Outra estratégia que está a receber atenção no tratamento do cancro é a sua associação a sistemas de veiculação de fármacos, com o objetivo de modular o seu perfil de biodistribuição. Alguns dos sistemas de veiculação de fármacos focados no presente trabalho foram os lipossomas, com alta afinidade por membranas biológicas; os niossomas, com alta estabilidade química; os transferssomas, com estrutura ultra-deformável; os etossomas, utilizando etanol como co-solvente; as microemulsões, altamente estáveis termodinamicamente; as microesponjas, com sua superfície altamente porosa; e as microagulhas. Outras formulações estão ainda a ser concebidas e testadas, como uma folha de duas camadas para a libertação controlada e local do fármaco por exemplo no cancro do pâncreas. De um modo geral, as estratégias descritas no presente trabalho pretendem melhorar o índice terapêutico do importante fármaco anticancerígeno, o 5-FU. |
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