Publicação

Evaluation of potential therapeutic approaches in Chronic Lymphocytic Leukemia in vitro

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Esta tese pretende avaliar e explorar potenciais abordagens terapêuticas para a Leucemia Linfocítica Crónica in vitro, através de uma investigação focada na eficácia de diferentes fármacos aprovados (venetoclax e acalabrutinib) e não aprovados (inibidor Lck, dasatinib, saracatinib) para a LLC, bem como o potencial de interação sinérgica entre estes compostos. A LLC, uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos B, apresenta uma heterogeneidade clínica significativa e é alvo de preocupações emergentes quanto à resistência às terapêuticas convencionais, levando à necessidade de explorar novas opções terapêuticas. Os ensaios de IC50 e sinergia realizados foram efectuados em duas linhas celulares diferentes, MEC-1, derivada de células B leucémicas crónicas, e MEC-1 VER, representando o mesmo tipo de células com resistência adquirida ao tratamento. Os resultados apresentam um intervalo diversificado de valores IC50, indicando níveis variáveis de sensibilidade entre as linhas celulares a cada fármaco, com a linha celular resistente a ser geralmente menos sensível ao tratamento. O venetoclax apresentou o valor IC50 mais baixo para ambas as linhas celulares, enquanto o acalabrutinib necessitou de concentrações mais elevadas para obter um efeito inibitório semelhante. Os medicamentos não aprovados também apresentaram resultados indicativos de uma potencial utilização na LLC, dado que os seus valores estimados de IC50 não foram consideravelmente superiores aos dos fármacos aprovados. Adicionalmente, o estudo investiga os efeitos sinérgicos das combinações entre os fármacos aprovados e cada fármaco não aprovado, utilizando os modelos de aditividade Loewe e de independência Bliss, que não refletem com precisão as interações complexas entre fármacos e são portanto utilizados como uma abordagem exploratória de dados. Os resultados destes ensaios suscitam uma investigação aprofundada, uma vez que apresentam uma disparidade notável de resultados entre os dois modelos para os mesmos pares de fármacos, com o modelo Bliss a sugerir um grau generalizado de sinergia para as combinações com acalabrutinib. Na sua globalidade, estes resultados pretendem informar e contribuir para a evolução do panorama terapêutico da LLC, reforçando a necessidade de uma avaliação contínua de novos agentes terapêuticos para doenças malignas crónicas predominantes, como a LLC, de modo a combater as suas resistências adquiridas.
Autores principais:	Girão, Marta Castela Graça Choupeiro
Assunto:	Chronic lymphocytic leukemia Venetoclax Acalabrutinib Acquired resistance Combination therapy Mestrado Integrado - 2024
Ano:	2024
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso embargado
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa