Publicação
Desenvolvimento de híbridos de triazenos anti-tumorais
| Resumo: | As doenças cancerígenas são apresentadas como principais causas de morte por todo o mundo. Apesar da evolução da terapêutica nos últimos anos, o Glioblastoma Multiforme e o melanoma metastático são tumores agressivos e de rápida progressão, e por isso, a terapêutica com quimioterapia continua a apresentar reduzida taxa de sobrevivência. O Temozolomide (TMZ), um pró-fármaco com estrutura de triazeno, responsável pela sua atividade anti-cancerígena é utilizado para o tratamento destes tumores. Apesar de apresentar propriedades farmacocinéticas favoráveis, tem sido associado ao aparecimento de resistência. A associação de outros fármacos com o TMZ continua sem demonstrar a eficácia desejada. A síntese de uma molécula com dois farmacóforos com mecanismos anti-tumorais diferentes tem demonstrado ser uma possível alternativa ao TMZ. Estes fármacos são denominados de fármacos Híbridos. Estes híbridos têm na sua constituição um agente metilante de DNA, Monometiltriazeno (MMT), e um ácido carboxílico de cadeia curta ,βinsaturado com função de inibidor de Histona Deacetilases (HDACi). O ácido cinâmico e alguns derivados têm sido estudados pelas suas propriedades farmacológicas, incluindo como anti-tumoral. Em estudos anteriores o ácido cinâmico demonstrou atividade como HDACi. Diversos métodos têm sido usados para a síntese deste tipo de compostos, com o objetivo de melhorar o rendimento e a rapidez da obtenção de produto, nomeadamente com a utilização de agentes de ativação de ácidos carboxílicos. O design de fármacos compreende atualmente um vasto conjunto de estudos que tem por base não só a análise do seu potencial terapêutico, como também dos seus possíveis mecanismos de toxicidade. Os compostos Híbridos derivados de ácidos carboxílicos ,βinsaturados, devido à sua estrutura, apresentam capacidade de funcionarem como aceitadores de Michael e por isso serem potencialmente tóxicos. No presente trabalho foram sintetizados compostos Híbridos constituídos por monometiltriazeno e ácido trans-cinâmico, recorrendo a um método de síntese que promovesse mais facilmente a formação da ligação amida, bem como a sua caracterização estrutural, e a ação anti-tumoral. |
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| Autores principais: | Ferreira, Laura Maria Alves Pereira |
| Assunto: | Cancro TMZ Fármacos híbridos Ácido cinâmico Mestrado Integrado - 2019 |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | As doenças cancerígenas são apresentadas como principais causas de morte por todo o mundo. Apesar da evolução da terapêutica nos últimos anos, o Glioblastoma Multiforme e o melanoma metastático são tumores agressivos e de rápida progressão, e por isso, a terapêutica com quimioterapia continua a apresentar reduzida taxa de sobrevivência. O Temozolomide (TMZ), um pró-fármaco com estrutura de triazeno, responsável pela sua atividade anti-cancerígena é utilizado para o tratamento destes tumores. Apesar de apresentar propriedades farmacocinéticas favoráveis, tem sido associado ao aparecimento de resistência. A associação de outros fármacos com o TMZ continua sem demonstrar a eficácia desejada. A síntese de uma molécula com dois farmacóforos com mecanismos anti-tumorais diferentes tem demonstrado ser uma possível alternativa ao TMZ. Estes fármacos são denominados de fármacos Híbridos. Estes híbridos têm na sua constituição um agente metilante de DNA, Monometiltriazeno (MMT), e um ácido carboxílico de cadeia curta ,βinsaturado com função de inibidor de Histona Deacetilases (HDACi). O ácido cinâmico e alguns derivados têm sido estudados pelas suas propriedades farmacológicas, incluindo como anti-tumoral. Em estudos anteriores o ácido cinâmico demonstrou atividade como HDACi. Diversos métodos têm sido usados para a síntese deste tipo de compostos, com o objetivo de melhorar o rendimento e a rapidez da obtenção de produto, nomeadamente com a utilização de agentes de ativação de ácidos carboxílicos. O design de fármacos compreende atualmente um vasto conjunto de estudos que tem por base não só a análise do seu potencial terapêutico, como também dos seus possíveis mecanismos de toxicidade. Os compostos Híbridos derivados de ácidos carboxílicos ,βinsaturados, devido à sua estrutura, apresentam capacidade de funcionarem como aceitadores de Michael e por isso serem potencialmente tóxicos. No presente trabalho foram sintetizados compostos Híbridos constituídos por monometiltriazeno e ácido trans-cinâmico, recorrendo a um método de síntese que promovesse mais facilmente a formação da ligação amida, bem como a sua caracterização estrutural, e a ação anti-tumoral. |
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