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In silico prediction of human oral bioavailability : artificial neural networks and physiologically based models

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Detalhes bibliográficos
Resumo:Foram criados vários modelos QSAR com o objectivo de prever a biodisponibilidade oral de fármacos em humanos. Assim, criaram-se redes neuronais artificiais (ANN) para a previsão da permeabilidade aparente (Papp) em células CACO-2; ANN para a previsão da razão da concentração entre o sangue e o plasma (Rb); e ANN para a previsão da clearance intrínseca (CLint) determinada em suspensões de hepatócitos humanos. Estes modelos foram utilizados, juntamente com estimativas da solubilidade dos fármacos no pH do tracto gastrointestinal, como parâmetros para caracterizar o comportamento de fármacos num modelo de absorção de base fisiológica. A capacidade preditiva do modelo foi testada em 164 fármacos divididos por 4 classes de proveniência de dados: (i) dados de Papp e CLint obtidos in vitro; (ii) dados de CLint obtidos in vitro; (iii) dados de Papp obtidos in vitro e (iv) dados de Papp e CLint obtidos in silico. A solubilidade foi sempre estimada in silico. A avaliação dos resultados mostrou uma boa capacidade preditiva quando foram utilizados apenas dados in vitro para a Papp e a Clint, apresentado 82% das previsões correctas num intervalo absoluto de ± 20%. Com a adição de parâmetros de origem in silico, observou-se uma redução da capacidade preditiva do modelo, principalmente considerando os valores in silico de CLint. Assim, e num cenário de previsão com a utilização de estimativas in silico do valor de Papp e Clint, apenas 46% das previsões apresentaram valores correctos no intervalo absoluto de ±20%. No entanto, esse valor subiu para 66% quando considerado um intervalo absoluto de ±35%, compatível com uma previsão qualitativa da biodisponibilidade absoluta. A abordagem apresentada pode ser uma ferramenta útil para a previsão e simulação durante o processo de desenvolvimento de novos fármacos, fornecendo quer estimativas da biodisponibilidade oral quer uma interpretação mecanicista dos seus passos limitantes.
Autores principais:Paixão, Paulo Jorge Pereira Alves, 1974-
Assunto:Farmacocinética Biofarmácia Teses de doutoramento - 2010
Ano:2010
País:Portugal
Tipo de documento:tese de doutoramento
Tipo de acesso:acesso aberto
Instituição associada:Universidade de Lisboa
Idioma:inglês
Origem:Repositório da Universidade de Lisboa

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