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Exploring the role of IL-7, CK2, and SphK in T-cell acute lymphoblastic leukemia

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Resumo:A leucemia linfoblástica aguda de linfócitos T (LLA-T) é uma doença hemato oncológica infantil agressiva, de mau prognóstico. Apesar das melhorias significativas no tratamento desta doença, são necessárias novas terapias menos tóxicas. A interleucina-7 (IL-7) e o seu receptor (IL-7R) são essenciais para o normal desenvolvimento e homeostasia dos linfócitos-T, podendo, contudo, contribuir também para a viabilidade e proliferação das células LLA-T e acelerar a progressão da leucemia in vivo. Cerca de 9% dos pacientes LLA-T apresentam mutações de ganho-de-função no IL-7R, conduzindo a sinalização constitutiva e oncogénica. Nesta tese, identificámos STAT5 como elemento essencial para uma eficiente sinalização mediada pela IL-7 em LLA-T, envolvido na inibição de apoptose, aumento do crescimento e proliferação das células leucémicas. Demonstrámos igualmente que a via Jak/STAT5 é um dos principais reguladores da rede trascripcional activada por IL-7, revelando PIM1 como alvo directo e caracterizando o seu papel na transmissão dos sinais pro-sobrevivência e proliferação mediados pela IL-7. Também identificámos a caseína cinase (CK2) e esfingosina cinases (SphK) como moduladores-chave dos sinais induzidos pela IL-7. Demonstrámos que a IL 7 regula positivamente a actividade da CK2 e SphK, sendo que a inibição destas enzimas impede a activação, mediada pela IL-7, das vias de sinalização PI3K/AKT e JAK/STAT, e a consequente promoção de viabilidade e entrada no ciclo celular das células LLA-T. Concluindo, os nossos estudos identificam Jak/STAT5/PIM1 como uma via principal dos sinais mediados pela IL-7, e a CK2 e a SphK como moduladores essenciais da activação das vias pro-sobrevivência e proliferação dependentes da IL-7 em LLA-T. Uma vez que mais de 70% dos pacientes de LLA-T respondem à IL-7 ou possuem mutações de ganho-de-função no IL-7R, as nossas observações abrem novas possibilidades terapêuticas para esta patologia.
Autores principais:Melão, Alice
Assunto:LLA-T sinais da IL-7 Jak/STAT5/PIM1 CK2 SphK T-ALL IL-7 signaling
Ano:2020
País:Portugal
Tipo de documento:tese de doutoramento
Tipo de acesso:acesso aberto
Instituição associada:Universidade de Lisboa
Idioma:inglês
Origem:Repositório da Universidade de Lisboa

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