Publicação

Síntese de novos complexos de iões metálicos e avaliação do seu potencial como metalofármacos

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Os dados atuais indicam que a incidência do cancro tende a aumentar a nível mundial, estimando-se que o número de casos de cancro e de mortes relacionadas, duplique até 2030 Aproximadamente 50% dos casos de cancro nestes países ocorrem em indivíduos com menos de 65 anos de idade. Apesar de os tratamentos serem debilitantes, são necessários no combate à doença, assim como a investigação neste campo, uma vez que alguns tipos de cancros não responderem ao tratamento. No âmbito desta tese de Metrado e tendo em vista a avaliação das suas potencialidades como agentes antitumorais, foram sintetizadas e caracterizadas moléculas orgânicas pertencentes à família das tiossemicarbazonas, uma delas pela primeira vez. Em concreto, sintetizaram-se a (E)-2-(4-(benziloxi)benzilideno)-N-fenil-hidrazina-1-carbotioamida e a (E)-2-(4-(hidroximetill)benzilideno)-N-fenil-hidrazina-1-carbotioamida. Estas moléculas foram usadas como co-ligandos na preparação de três novos complexos de Ruténio(II) família dos heteroquelatos com bipiridina (bpy) a partir do precursor cis-[Ru(bpy)2Cl2], e os ligandos tiossemicarbazona referidos. Todos os compostos (ligandos e complexos), foram caracterizados por espectroscopia de RMN (1H, 13C, 31P, DEPT, 13C, APT e técnicas bidimensionais), Análise Elementar (% C, H, N, S), Espectroscopia de Massa de Ionização por Electro Spray (ESI-MS), espectroscopia de UV-Vis e FTIR. Estudou-se ainda o comportamento redox dos compostos por Voltametria Cíclica de modo a avaliar a o efeito dos ligandos no potencial de oxidação/redução do centro metálico. Verificou-se que os complexos isolados eram do tipo [Ru(II)(bpy)2(HL)][X]2 com X=CF3SO3-,PF6- e HL = ligando tiossemicarbazona neutro coordenado ao ião metálico pelo enxofre na forma tiona e o azoto imínico. A estabilidade dos complexos e respetivos ligandos foi avaliada por espectroscopia UV-VIS em metanol e em metanol/DMEM (meio usado nos ensaios de viabilidade celular). Em metanol ambos os ligandos se mostraram estáveis ao longo de 24h, enquanto que a estabilidade dos complexos variou consoante o complexo, sendo o complexo 3 [Ru(bpy)2(HL2)][CF3SO3]2 o mais estável. Em metanol/DMEM o complexo 1 é mais suscetível de sofrer transformações em solução e é possível que se possa comportar como uma “pró-droga”, enquanto o complexo 2 é estável neste sistema. Os resultados para o complexo 3 indicam que é o mais estável deste grupo (com variações no seu espectro da ordem de 3% ao longo de 24 h). O potencial dos compostos como fármacos (tiossemicarbazona) ou metalofármacos (complexos) foi avaliado através da sua citotoxidade in vitro em linhas celulares A375 (melanoma humano) e MDAMB231 (adenocarcinoma da mama humano triplo negativo). Embora a tiossemicarbazona HL2 testada não apresentasse atividade nestas condições, todos os complexos de ruténio se revelaram ativos para ambos os tipos de células, com excelentes valores de IC50 (inferiores a 10 μM). Os resultados são particularmente interessantes para o complexo 3, [Ru(bpy)2(HL2)][CF3SO3]2, que incorpora a tiossemicarbazona HL2 que não é citotóxica por si e cuja coordenação lhe confere atividade. O complexo 1 [Ru(bpy)2(HL1)][CF3SO3]2 mostrou ser o mais citotóxico nas duas linhas celulares estudadas, com IC50(72h) = 4,4M para as células A375 e IC50(72h) = 1,3 M para as células MDAMB231,estas últimas resistentes à cisplatina e com elevado poder metastático. Estes resultados comprovam o potencial dos compostos preparados neste trabalho, em especial os complexos de ruténio com ligandos tiossemicarbazona, como potenciais metalofármacos com atividade anticancerígena. Este é mais um trabalho que comprova a potencialidade que complexos de ruténio com ligandos tiossemicarbazonas têm, para serem metalofármacos com atividade anticancerígena.
Autores principais:	Assis, Ana Sofia Rodrigues Freitas da Costa
Assunto:	Cancro Tiossemicarbazonas Complexos de Ru(II) Agentes antitumorais Citotoxicidade Teses de mestrado - 2015
Ano:	2015
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	português
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Os dados atuais indicam que a incidência do cancro tende a aumentar a nível mundial, estimando-se que o número de casos de cancro e de mortes relacionadas, duplique até 2030 Aproximadamente 50% dos casos de cancro nestes países ocorrem em indivíduos com menos de 65 anos de idade. Apesar de os tratamentos serem debilitantes, são necessários no combate à doença, assim como a investigação neste campo, uma vez que alguns tipos de cancros não responderem ao tratamento. No âmbito desta tese de Metrado e tendo em vista a avaliação das suas potencialidades como agentes antitumorais, foram sintetizadas e caracterizadas moléculas orgânicas pertencentes à família das tiossemicarbazonas, uma delas pela primeira vez. Em concreto, sintetizaram-se a (E)-2-(4-(benziloxi)benzilideno)-N-fenil-hidrazina-1-carbotioamida e a (E)-2-(4-(hidroximetill)benzilideno)-N-fenil-hidrazina-1-carbotioamida. Estas moléculas foram usadas como co-ligandos na preparação de três novos complexos de Ruténio(II) família dos heteroquelatos com bipiridina (bpy) a partir do precursor cis-[Ru(bpy)2Cl2], e os ligandos tiossemicarbazona referidos. Todos os compostos (ligandos e complexos), foram caracterizados por espectroscopia de RMN (1H, 13C, 31P, DEPT, 13C, APT e técnicas bidimensionais), Análise Elementar (% C, H, N, S), Espectroscopia de Massa de Ionização por Electro Spray (ESI-MS), espectroscopia de UV-Vis e FTIR. Estudou-se ainda o comportamento redox dos compostos por Voltametria Cíclica de modo a avaliar a o efeito dos ligandos no potencial de oxidação/redução do centro metálico. Verificou-se que os complexos isolados eram do tipo [Ru(II)(bpy)2(HL)][X]2 com X=CF3SO3-,PF6- e HL = ligando tiossemicarbazona neutro coordenado ao ião metálico pelo enxofre na forma tiona e o azoto imínico. A estabilidade dos complexos e respetivos ligandos foi avaliada por espectroscopia UV-VIS em metanol e em metanol/DMEM (meio usado nos ensaios de viabilidade celular). Em metanol ambos os ligandos se mostraram estáveis ao longo de 24h, enquanto que a estabilidade dos complexos variou consoante o complexo, sendo o complexo 3 [Ru(bpy)2(HL2)][CF3SO3]2 o mais estável. Em metanol/DMEM o complexo 1 é mais suscetível de sofrer transformações em solução e é possível que se possa comportar como uma “pró-droga”, enquanto o complexo 2 é estável neste sistema. Os resultados para o complexo 3 indicam que é o mais estável deste grupo (com variações no seu espectro da ordem de 3% ao longo de 24 h). O potencial dos compostos como fármacos (tiossemicarbazona) ou metalofármacos (complexos) foi avaliado através da sua citotoxidade in vitro em linhas celulares A375 (melanoma humano) e MDAMB231 (adenocarcinoma da mama humano triplo negativo). Embora a tiossemicarbazona HL2 testada não apresentasse atividade nestas condições, todos os complexos de ruténio se revelaram ativos para ambos os tipos de células, com excelentes valores de IC50 (inferiores a 10 μM). Os resultados são particularmente interessantes para o complexo 3, [Ru(bpy)2(HL2)][CF3SO3]2, que incorpora a tiossemicarbazona HL2 que não é citotóxica por si e cuja coordenação lhe confere atividade. O complexo 1 [Ru(bpy)2(HL1)][CF3SO3]2 mostrou ser o mais citotóxico nas duas linhas celulares estudadas, com IC50(72h) = 4,4M para as células A375 e IC50(72h) = 1,3 M para as células MDAMB231,estas últimas resistentes à cisplatina e com elevado poder metastático. Estes resultados comprovam o potencial dos compostos preparados neste trabalho, em especial os complexos de ruténio com ligandos tiossemicarbazona, como potenciais metalofármacos com atividade anticancerígena. Este é mais um trabalho que comprova a potencialidade que complexos de ruténio com ligandos tiossemicarbazonas têm, para serem metalofármacos com atividade anticancerígena.