Publicação

Mice urinary bladder chemical carcinogenesis: evaluation of the therapeutic effect of gemcitabine, sirolimus and everolimus

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O cancro é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo mundo. De acordo com a Organização Mundial de Saúde uma em cada oito mortes é provocada por cancro. Numa escala global, esta doença provoca mais mortes do que a combinação de doenças como a síndrome de imunodeficiência adquirida, a tuberculose e a malária. O cancro da bexiga é o sétimo tumor mais comum no homem e o segundo quando nos concentramos no trato urogenital, sendo precedido apenas pelo cancro da próstata. Exibe predisposição sexual, sendo o homem cerca de quatro vezes mais afetado do que a mulher. Em termos histológicos, a maioria dos tumores da bexiga são superficiais, limitados à mucosa, submucosa ou lâmina própria. O carcinoma invasivo é menos frequente, no entanto assume uma grande importância clínica, dado o seu difícil tratamento, a elevada possibilidade de metastização e em consequência, ter um prognóstico reservado. O modelo animal de carcinoma invasivo da bexiga induzido pela administração prolongada na água de bebida da N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina (BBN) a murganhos é excelente para a investigação em oncologia urológica, porque permite avaliar a ação de novos agentes terapêuticos ou profiláticos e estudar os mecanismos biopatológicos associados ao crescimento, invasão e metastização dos tumores. Foram objetivos desta tese de doutoramento avaliar o efeito terapêutico de alguns fármacos, isolados ou combinados (gencitabina, sirolimus, everolimus), no modelo invasivo do cancro da bexiga em murganhos; avaliar a ação in vitro do everolimus em linhas celulares humanas de tumores de bexiga (T24; HT1376; 5637); avaliar o stresse oxidativo hepático e mitocondrial induzido pela BBN e ainda estudar a expressão da caderina E e da β catenina nas lesões uroteliais induzidas pela BBN. Para a realização da componente prática foram utilizados 106 murganhos macho da estirpe ICR, 86 dos quais foram expostos à BBN durante 12 semanas. Destes, 60 foram divididos em 4 grupos de 15 animais, para avaliar o efeito terapêutico dos fármacos acima mencionados. Os restantes 26 animais fizeram parte do grupo controlo. A gencitabina e o sirolimus foram administrados por via intraperitoneal e o everolimus foi administrado por via oral. Todos os animais foram sacrificados no final do trabalho experimental e submetidos a necrópsia. Os resultados obtidos permitem-nos afirmar que o uso isolado da gencitabina e do sirolimus diminui a incidência das lesões uroteliais quimicamente induzidas, no entanto, a sua associação, no mesmo modelo, não teve qualquer efeito. O everolimus não teve efeito significativo na diminuição da incidência das lesões uroteliais quimicamente induzidas pela BBN. Os resultados do ensaio in vitro obtidos com o everolimus foram variáveis, havendo resultados promissores apenas na linha celular 5637. No que diz respeito às alterações hepáticas induzidas pela BBN podemos afirmar que histologicamente não foram observadas lesões, no entanto, foi detetado um aumento do stresse oxidativo mitocondrial que poderá favorecer a hepatotoxicidade quando a BBN é associada a fármacos sujeitos a biotransformação hepática. Neste modelo, as informações relativas à expressividade da caderina E e β catenina, moléculas de adesão celular, são escassas. Nesse sentido, ambas as moléculas foram avaliadas em cortes histológicos do urotélio normal, de lesões préneoplásicas e neoplásicas. Na hiperplasia simples e nodular, predominou o padrão identificado no urotélio normal (marcação membranar). Nas lesões displásicas predominou o padrão citoplasmático. Nos carcinomas invasivos observámos um padrão heterogéneo, com a coexistência de marcação citoplasmática e nuclear e por vezes também membranar. A análise da expressividade destas moléculas permitiunos concluir que, à semelhança do que está descrito no Homem, também em murganhos estas podem ser consideradas como indicadoras do grau de agressividade e da evolução do tumor.
Autores principais:	Nóbrega, Cármen Lúcia de Vasconcelos
Assunto:	Carcinogénese (química) Cancro da bexiga Modelo animal (murganho) Ensaios de seleção de medicamentos antitumural
Ano:	2014
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da UTAD

Descrição
Resumo:	O cancro é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo mundo. De acordo com a Organização Mundial de Saúde uma em cada oito mortes é provocada por cancro. Numa escala global, esta doença provoca mais mortes do que a combinação de doenças como a síndrome de imunodeficiência adquirida, a tuberculose e a malária. O cancro da bexiga é o sétimo tumor mais comum no homem e o segundo quando nos concentramos no trato urogenital, sendo precedido apenas pelo cancro da próstata. Exibe predisposição sexual, sendo o homem cerca de quatro vezes mais afetado do que a mulher. Em termos histológicos, a maioria dos tumores da bexiga são superficiais, limitados à mucosa, submucosa ou lâmina própria. O carcinoma invasivo é menos frequente, no entanto assume uma grande importância clínica, dado o seu difícil tratamento, a elevada possibilidade de metastização e em consequência, ter um prognóstico reservado. O modelo animal de carcinoma invasivo da bexiga induzido pela administração prolongada na água de bebida da N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina (BBN) a murganhos é excelente para a investigação em oncologia urológica, porque permite avaliar a ação de novos agentes terapêuticos ou profiláticos e estudar os mecanismos biopatológicos associados ao crescimento, invasão e metastização dos tumores. Foram objetivos desta tese de doutoramento avaliar o efeito terapêutico de alguns fármacos, isolados ou combinados (gencitabina, sirolimus, everolimus), no modelo invasivo do cancro da bexiga em murganhos; avaliar a ação in vitro do everolimus em linhas celulares humanas de tumores de bexiga (T24; HT1376; 5637); avaliar o stresse oxidativo hepático e mitocondrial induzido pela BBN e ainda estudar a expressão da caderina E e da β catenina nas lesões uroteliais induzidas pela BBN. Para a realização da componente prática foram utilizados 106 murganhos macho da estirpe ICR, 86 dos quais foram expostos à BBN durante 12 semanas. Destes, 60 foram divididos em 4 grupos de 15 animais, para avaliar o efeito terapêutico dos fármacos acima mencionados. Os restantes 26 animais fizeram parte do grupo controlo. A gencitabina e o sirolimus foram administrados por via intraperitoneal e o everolimus foi administrado por via oral. Todos os animais foram sacrificados no final do trabalho experimental e submetidos a necrópsia. Os resultados obtidos permitem-nos afirmar que o uso isolado da gencitabina e do sirolimus diminui a incidência das lesões uroteliais quimicamente induzidas, no entanto, a sua associação, no mesmo modelo, não teve qualquer efeito. O everolimus não teve efeito significativo na diminuição da incidência das lesões uroteliais quimicamente induzidas pela BBN. Os resultados do ensaio in vitro obtidos com o everolimus foram variáveis, havendo resultados promissores apenas na linha celular 5637. No que diz respeito às alterações hepáticas induzidas pela BBN podemos afirmar que histologicamente não foram observadas lesões, no entanto, foi detetado um aumento do stresse oxidativo mitocondrial que poderá favorecer a hepatotoxicidade quando a BBN é associada a fármacos sujeitos a biotransformação hepática. Neste modelo, as informações relativas à expressividade da caderina E e β catenina, moléculas de adesão celular, são escassas. Nesse sentido, ambas as moléculas foram avaliadas em cortes histológicos do urotélio normal, de lesões préneoplásicas e neoplásicas. Na hiperplasia simples e nodular, predominou o padrão identificado no urotélio normal (marcação membranar). Nas lesões displásicas predominou o padrão citoplasmático. Nos carcinomas invasivos observámos um padrão heterogéneo, com a coexistência de marcação citoplasmática e nuclear e por vezes também membranar. A análise da expressividade destas moléculas permitiunos concluir que, à semelhança do que está descrito no Homem, também em murganhos estas podem ser consideradas como indicadoras do grau de agressividade e da evolução do tumor.