Publicação
Nanomateriais hidrofílicos de carbono para o tratamento da doença de Alzheimer: uma nova estratégia terapêutica
| Resumo: | A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa progressiva mais comum que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. É caracterizada por um processo neurodegenerativo que promove a perda de sinapses e neurónios, principalmente em áreas associadas com a memória e a aprendizagem. Dados recentes suportam a hipótese de que a doença de Alzheimer emerge de um desequilíbrio bioenergético associado ao stresse oxidativo, a um perfil lipídico mitocondrial anormal e a disfunções mitocondriais, detetado, principalmente, pela perda de funcionalidade do complexo I mitocondrial. Assim sendo, a modelação da funcionalidade mitocondrial e do potencial redox das células cerebrais por agentes externos não-tóxicos apresenta-se como uma estratégia terapêutica atrativa para prevenir (ou interromper) o fenótipo patológico dependente da idade da doença de Alzheimer. Neste contexto, o principal objetivo deste trabalho consistiu no desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica baseada na utilização de nanomateriais hidrofílicos de carbono (NHC) com propriedades redox modeláveis. Os nanomateriais foram sintetizados por um novo método eletroquímico desenvolvido recentemente pelo nosso grupo. Na primeira parte deste trabalho foi demonstrado que as propriedades redox do material hidrofílico podem ser seletivamente modeladas pela simples modificação da natureza do eletrólito utilizado na síntese eletroquímica. Assim, foram preparados dois tipos de nanomateriais, um que apresenta uma elevada capacidade para doar eletrões (NHC-o) e outro que apresenta, simultaneamente, a capacidade de doar e de receber eletrões (NHC-i). Com base na técnica de voltametria cíclica foram avaliadas as propriedades redox destes nanomateriais, a sua estabilidade química, a reversibilidade das reações de transferência de eletrões, os potenciais de eléctrodo e a sua dependência do pH. Os nanomateriais foram caracterizados quanto ao seu tamanho, forma, espessura, estrutura cristalina, natureza dos grupos funcionais e propriedades óticas utilizando as técnicas de TEM, HRTEM, AFM, XPS, UV-Vis e fluorescência. Relativamente às propriedades redox dos NHC-i, concluiu-se que estes exibem um comportamento redox quase-reversível, que ocorre num intervalo de potenciais onde a cadeia respiratória mitocondrial opera. Esta característica sugere que os NHC-i poderão ser utilizados para promover, na fase aquosa da membrana interna mitocondrial, a oxidação do NADH e transferir os eletrões diretamente para o complexo III da cadeia respiratória mitocondrial, ultrapassando o défice de eletrões no complexo I. Por outro lado, foi demonstrado por testes antioxidantes (e.g. DPPH, ABTS, Folin-Ciocalteau) que os NHC-o apresentam uma elevada atividade de sequestro de radicais, comparável ao trolox. Tendo em conta estes resultados, a solução de NHC-o foi escolhida para prosseguir os estudos. Posteriormente, foi avaliada a capacidade dos NHC-o em ajustar o estado redox dos sistemas biológicos em condições de stresse. Os resultados revelaram que os NHC-o têm a capacidade de evitar a peroxidação lipídica e a oxidação dos grupos tiol celulares (proteínas e GSH) induzida por agentes oxidantes externos (e.g. tert-butil-hidroperóxido, par ascorbato/Fe+2). Ensaios in vitro em que se utilizaram duas linhas tumorais humanas, AGS proveniente de carcinoma gástrico e SH-SY5Y proveniente de neuroblastoma, demonstraram a não-toxicidade dos NHC-o. Para além disso, mostrou-se que os NHC-o apresentam uma elevada capacidade para proteger as células contra a toxicidade do tert-butil-hidroperóxido, um indutor de morte celular associado a stresse oxidativo. Em suma, concluiu-se que os NHC podem preservar ou recuperar o estado redox funcional das células e evitar a oxidação de biomoléculas (DNA, proteínas e lípidos), abrindo a possibilidade de serem aplicados como agentes terapêuticos em terapias upstream e downstream para prevenir/atenuar o fenótipo dependente da idade da doença de Alzheimer. |
|---|---|
| Autores principais: | Veloso, Andreia Daniela Rosa |
| Assunto: | Bioquímica Toxicidade Stresse oxidativo Doença de Alzheimer Nanomateriais hidrofílicos de carbono Propriedades Redox Atividade antioxidante |
| Ano: | 2016 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da UTAD |
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Neste contexto, o principal objetivo deste trabalho consistiu no desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica baseada na utilização de nanomateriais hidrofílicos de carbono (NHC) com propriedades redox modeláveis. Os nanomateriais foram sintetizados por um novo método eletroquímico desenvolvido recentemente pelo nosso grupo. Na primeira parte deste trabalho foi demonstrado que as propriedades redox do material hidrofílico podem ser seletivamente modeladas pela simples modificação da natureza do eletrólito utilizado na síntese eletroquímica. Assim, foram preparados dois tipos de nanomateriais, um que apresenta uma elevada capacidade para doar eletrões (NHC-o) e outro que apresenta, simultaneamente, a capacidade de doar e de receber eletrões (NHC-i). Com base na técnica de voltametria cíclica foram avaliadas as propriedades redox destes nanomateriais, a sua estabilidade química, a reversibilidade das reações de transferência de eletrões, os potenciais de eléctrodo e a sua dependência do pH. Os nanomateriais foram caracterizados quanto ao seu tamanho, forma, espessura, estrutura cristalina, natureza dos grupos funcionais e propriedades óticas utilizando as técnicas de TEM, HRTEM, AFM, XPS, UV-Vis e fluorescência. Relativamente às propriedades redox dos NHC-i, concluiu-se que estes exibem um comportamento redox quase-reversível, que ocorre num intervalo de potenciais onde a cadeia respiratória mitocondrial opera. Esta característica sugere que os NHC-i poderão ser utilizados para promover, na fase aquosa da membrana interna mitocondrial, a oxidação do NADH e transferir os eletrões diretamente para o complexo III da cadeia respiratória mitocondrial, ultrapassando o défice de eletrões no complexo I. Por outro lado, foi demonstrado por testes antioxidantes (e.g. DPPH, ABTS, Folin-Ciocalteau) que os NHC-o apresentam uma elevada atividade de sequestro de radicais, comparável ao trolox. Tendo em conta estes resultados, a solução de NHC-o foi escolhida para prosseguir os estudos. Posteriormente, foi avaliada a capacidade dos NHC-o em ajustar o estado redox dos sistemas biológicos em condições de stresse. Os resultados revelaram que os NHC-o têm a capacidade de evitar a peroxidação lipídica e a oxidação dos grupos tiol celulares (proteínas e GSH) induzida por agentes oxidantes externos (e.g. tert-butil-hidroperóxido, par ascorbato/Fe+2). Ensaios in vitro em que se utilizaram duas linhas tumorais humanas, AGS proveniente de carcinoma gástrico e SH-SY5Y proveniente de neuroblastoma, demonstraram a não-toxicidade dos NHC-o. Para além disso, mostrou-se que os NHC-o apresentam uma elevada capacidade para proteger as células contra a toxicidade do tert-butil-hidroperóxido, um indutor de morte celular associado a stresse oxidativo. 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