Autor(es): Moreira-Pais, Alexandra ; Ferreira, Rita ; Costa, Vera Marisa ; A. Oliveira, Paula ; A. Duarte, José
Data: 2022
Origem: Revista Portuguesa de Cirurgia
Assunto(s): Adriamycin; cachexia; oxidative stress; muscular toxicity; proteolytic pathways; Adriamicina; caquexia; stress oxidativo; toxicidade muscular; vias proteolíticas
Chemotherapeutic agents like doxorubicin (DOX) are the foundation for the treatment of a variety of malignancies; however, these therapies have several side-effects. DOX may trigger or potentiate the muscle wasting observed in cancer patients, which is particularly worrying in frail old patients. Therefore, it is important to comprehend the mechanisms responsible for DOX-induced toxicity in skeletal muscle, to identify therapeutic targets envisioning the improvement of survival rates and quality of life of these patients. Hence, this review discusses the molecular players that may be involved in DOX-induced muscle wasting. From the analysis performed herein, DOX seems to induce the activation of the proteolytic ubiquitin proteasome pathway (UPP), which in turn can also be enhanced by DOX-induced increase in myostatin and tumor necrosis factor (TNF)-α signaling pathways, as well as insulin resistance. Furthermore, DOX-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction may also be critical contributors for muscle wasting. All these mechanisms may contribute to the loss of skeletal muscle mass and function observed after DOX exposure, which may lead to or aggravate cachexia, responsible for more than 20% of all cancer-related deaths.
Os fármacos utilizados na quimioterapia como a doxorrubicina (DOX) são essenciais para o tratamento de vários tipos de cancro. No entanto, esta terapia tem vários efeitos secundários associados. A DOX pode potenciar a perda de massa muscular observada em pacientes com cancro, o que é particularmente preocupante em pacientes idosos. Assim, é necessário compreender os mecanismos responsáveis pela toxidade da DOX no músculo esquelético, de forma a identificar alvos terapêuticos e a aumentar as taxas de sobrevivência e qualidade de vida destes pacientes. Esta revisão discute os mediadores moleculares que poderão estar envolvidos na perda de massa muscular induzida pela DOX. Da análise realizada, a DOX parece promover a ativação da via da ubiquitina-proteassoma, ativação essa que pode ser intensificada pela elevação, induzida pela DOX, da atividade das vias da miostatina e do fator de necrose tumoral alfa, bem como pela presença de resistência à insulina. A DOX parece também induzir stress oxidativo e disfunção mitocondrial, o que poderá contribuir para a perda da massa muscular. Todos estes mecanismos parecem ser cruciais para impulsionar a perda de massa e de função muscular observadas após a exposição à DOX, o que poderá resultar ou agravar a caquexia, que é responsável por mais do que 20% de todas as mortes relacionadas com o cancro.
