Publicação
Transplantação hepática: novos fatores de prognóstico da regulação da função mitocondrial na isquemia/reperfusão
| Resumo: | A transplantação hepática é a única opção terapêutica com caráter definitivo, para situações de doença hepática crónica terminal ou falência hepática aguda. A insuficiência de órgãos é um dos principais obstáculos à transplantação, pelo que, todo o esforço realizado no sentido de aumentar a quantidade/qualidade dos órgãos disponíveis terá impacto na sobrevida dos doentes. Na transplantação hepática ocorre um processo específico de isquemia/reperfusão, onde o fígado é completamente revascularizado após um período de hipoxia, induzida inicialmente pelo frio e posteriormente pela reperfusão de sangue venoso. Em consequência deste processo de isquemia/reperfusão podem resultar lesões celulares. Dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos, sabe-se que uma das principais alterações ocorre ao nível do metabolismo energético envolvendo a função mitocondrial. O objetivo desta dissertação foi identificar o papel da disfunção mitocondrial no contexto da transplantação hepática, realizando para tal, um estudo clínico em fígados humanos utilizados na transplantação hepática e transpor esses eventos para o modelo animal de modo a identificar estratégias de proteção da função mitocondrial. O estudo clínico consistiu em isolar mitocôndrias de fígados a partir de duas biópsias hepáticas de tecido vivo, tendo uma sido colhida no final do período de isquemia fria e a outra após reperfusão arterial. Esta análise permitiu identificar nos fígados dos doentes submetidos a transplante hepático, que a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada com a lesão induzida pela isquemia/reperfusão e que a disponibilidade bioenergética se encontra diminuída após a reperfusão. Identificou-se que variações nos tempos de isquemia fria não interferem nas alterações dos parâmetros de função mitocondrial nem da disponibilidade bioenergética. Definiram-se biomarcadores clínicos (transaminase glutâmico-oxalacética, bilirrubina direta, lactato arterial) como novos fatores de prognóstico precoce da evolução clínica no pósoperatório do transplante hepático. No estudo experimental realizado no rato, como modelo animal, verificou-se que tal como no estudo clínico, a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada com a lesão induzida pela isquemia/reperfusão. Verificou-se que a variação nos tempos de isquemia fria não agrava as alterações dos parâmetros de função mitocondrial nem da disponibilidade bioenergética. Os estudos sobre reperfusão hipotérmica demonstraram um efeito protetor sobre a função mitocondrial com repercussão na disponibilidade bioenergética tecidular. Foi estudado o efeito da adição de Berberina à solução de preservação identificando-se o seu papel protetor na atividade mitocondrial e na preservação bioenergética. Inferiuse que este papel se deve à expressão genética de genes que atuam como reguladores do metabolismo celular, interferindo na biogénese mitocondrial e no processo de mitofagia. Este estudo translacional permitiu identificar novos fatores de prognósticos clínicos e contribuiu para o desenvolvimento de novas estratégias de proteção mitocondrial, que poderão levar a uma melhoria dos resultados clínicos na transplantação hepática. |
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| Autores principais: | Martins, Rui Miguel Rua Filipe |
| Assunto: | Transplantação hepática Isquemia/Reperfusão Mitocôndria Bioenergética Liver transplantation Ischemia/reperfusion Mitochondria Bioenergetics Soluções de preservação hepática Liver preservation solutions |
| Ano: | 2018 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade de Coimbra |
| Idioma: | português |
| Origem: | Estudo Geral - Universidade de Coimbra |
| Resumo: | A transplantação hepática é a única opção terapêutica com caráter definitivo, para situações de doença hepática crónica terminal ou falência hepática aguda. A insuficiência de órgãos é um dos principais obstáculos à transplantação, pelo que, todo o esforço realizado no sentido de aumentar a quantidade/qualidade dos órgãos disponíveis terá impacto na sobrevida dos doentes. Na transplantação hepática ocorre um processo específico de isquemia/reperfusão, onde o fígado é completamente revascularizado após um período de hipoxia, induzida inicialmente pelo frio e posteriormente pela reperfusão de sangue venoso. Em consequência deste processo de isquemia/reperfusão podem resultar lesões celulares. Dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos, sabe-se que uma das principais alterações ocorre ao nível do metabolismo energético envolvendo a função mitocondrial. O objetivo desta dissertação foi identificar o papel da disfunção mitocondrial no contexto da transplantação hepática, realizando para tal, um estudo clínico em fígados humanos utilizados na transplantação hepática e transpor esses eventos para o modelo animal de modo a identificar estratégias de proteção da função mitocondrial. O estudo clínico consistiu em isolar mitocôndrias de fígados a partir de duas biópsias hepáticas de tecido vivo, tendo uma sido colhida no final do período de isquemia fria e a outra após reperfusão arterial. Esta análise permitiu identificar nos fígados dos doentes submetidos a transplante hepático, que a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada com a lesão induzida pela isquemia/reperfusão e que a disponibilidade bioenergética se encontra diminuída após a reperfusão. Identificou-se que variações nos tempos de isquemia fria não interferem nas alterações dos parâmetros de função mitocondrial nem da disponibilidade bioenergética. Definiram-se biomarcadores clínicos (transaminase glutâmico-oxalacética, bilirrubina direta, lactato arterial) como novos fatores de prognóstico precoce da evolução clínica no pósoperatório do transplante hepático. No estudo experimental realizado no rato, como modelo animal, verificou-se que tal como no estudo clínico, a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada com a lesão induzida pela isquemia/reperfusão. Verificou-se que a variação nos tempos de isquemia fria não agrava as alterações dos parâmetros de função mitocondrial nem da disponibilidade bioenergética. Os estudos sobre reperfusão hipotérmica demonstraram um efeito protetor sobre a função mitocondrial com repercussão na disponibilidade bioenergética tecidular. Foi estudado o efeito da adição de Berberina à solução de preservação identificando-se o seu papel protetor na atividade mitocondrial e na preservação bioenergética. Inferiuse que este papel se deve à expressão genética de genes que atuam como reguladores do metabolismo celular, interferindo na biogénese mitocondrial e no processo de mitofagia. Este estudo translacional permitiu identificar novos fatores de prognósticos clínicos e contribuiu para o desenvolvimento de novas estratégias de proteção mitocondrial, que poderão levar a uma melhoria dos resultados clínicos na transplantação hepática. |
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