Publicação
Genetic basis of congenital Erythrocytosis: search for new mutations and associated genes and update of online databases
| Resumo: | Eritrocitose Congénita (EC) designa um grupo de patologias que podem ser primárias ou secundárias, sendo classificadas com base nos níveis de eritropoietina (EPO). A EC primária, devida a alterações nos percursores eritroides, é causada por alterações no recetor da eritropoietina (EpoR) devido a mutações nos genes EPOR e SH2B3. O EpoR fica permanentemente ativado, o que leva à diminuição dos níveis de EPO. A EC secundária pode ser causada por alterações de componentes na via de sensibilização ao oxigénio, devido a mutações nos genes VHL, EGLN1 e EPAS1, ou devido a hemoglobinas de alta afinidade para o oxigénio em consequência de mutações nos genes HBA, HBB e BPGM. Mutações nestes genes promovem um aumento dos níveis de EPO. Apesar de já estarem descritas causas moleculares para a origem da EC, cerca de 70% dos doentes ainda permanecem sem uma causa genética identificada. Neste estudo foram analisadas 125 amostras de indivíduos com suspeita de EC, seguidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra ou enviados de outros hospitais portugueses/internacionais. Os testes laboratoriais foram orientados com base na história clínica e familiar e nos níveis de EPO, e incluíram a sequenciação dos genes: EPOR, SH2B3, VHL, EGLN1, EPAS1, HBA, HBB, BPGM. Foram identificadas 5 mutações: 3 no gene VHL (c.74C>T, p.Pro25Leu; c.154G>T, p.Glu52*; c.241C>T, p.Pro81Ser), 1 no gene EGLN1 (c.1216G>C, p.Gly406Arg) e 1 no gene HBB (Hb San Diego [HBB: c.328G>A, p.Val110Met]). Mutações no gene VHL têm uma transmissão autossómica recessiva estando descritos casos esporádicos em que se encontra apenas uma mutação, também neste estudo todas as mutações encontradas estão em heterozigotia. O mecanismo subjacente nestes casos ainda permanece por elucidar. A mutação encontrada no gene EGLN1 não está descrita na literatura, segundo a análise in sílico é uma variante patogénica, pelo que deverá ser a causa da EC. No gene HBB a variante foi identificada num individuo de origem turca, sendo a primeira descrição desta variante na Turquia. Concluindo, neste estudo foi possível identificar a causa molecular da EC em 5/125 doentes estudados. Foram encontradas 4 mutações descritas e 1 nova mutação. No entanto, 120 doentes ainda permanecem sem diagnóstico molecular. Isto demonstra que mais estudos são necessários para entender esta doença. O uso da tecnologia de Next Generation Sequencing (NGS) pode ser uma ferramenta valiosa no estudo da EC, uma vez que pode identificar outros genes que possam estar envolvidos na EC. |
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| Autores principais: | Lopes, Andreia Sofia dos Santos |
| Assunto: | Bioquímica clínica Policitemia Doenças genéticas Alterações genéticas Hemoglobina |
| Ano: | 2017 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Aveiro |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro |
| Resumo: | Eritrocitose Congénita (EC) designa um grupo de patologias que podem ser primárias ou secundárias, sendo classificadas com base nos níveis de eritropoietina (EPO). A EC primária, devida a alterações nos percursores eritroides, é causada por alterações no recetor da eritropoietina (EpoR) devido a mutações nos genes EPOR e SH2B3. O EpoR fica permanentemente ativado, o que leva à diminuição dos níveis de EPO. A EC secundária pode ser causada por alterações de componentes na via de sensibilização ao oxigénio, devido a mutações nos genes VHL, EGLN1 e EPAS1, ou devido a hemoglobinas de alta afinidade para o oxigénio em consequência de mutações nos genes HBA, HBB e BPGM. Mutações nestes genes promovem um aumento dos níveis de EPO. Apesar de já estarem descritas causas moleculares para a origem da EC, cerca de 70% dos doentes ainda permanecem sem uma causa genética identificada. Neste estudo foram analisadas 125 amostras de indivíduos com suspeita de EC, seguidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra ou enviados de outros hospitais portugueses/internacionais. Os testes laboratoriais foram orientados com base na história clínica e familiar e nos níveis de EPO, e incluíram a sequenciação dos genes: EPOR, SH2B3, VHL, EGLN1, EPAS1, HBA, HBB, BPGM. Foram identificadas 5 mutações: 3 no gene VHL (c.74C>T, p.Pro25Leu; c.154G>T, p.Glu52*; c.241C>T, p.Pro81Ser), 1 no gene EGLN1 (c.1216G>C, p.Gly406Arg) e 1 no gene HBB (Hb San Diego [HBB: c.328G>A, p.Val110Met]). Mutações no gene VHL têm uma transmissão autossómica recessiva estando descritos casos esporádicos em que se encontra apenas uma mutação, também neste estudo todas as mutações encontradas estão em heterozigotia. O mecanismo subjacente nestes casos ainda permanece por elucidar. A mutação encontrada no gene EGLN1 não está descrita na literatura, segundo a análise in sílico é uma variante patogénica, pelo que deverá ser a causa da EC. No gene HBB a variante foi identificada num individuo de origem turca, sendo a primeira descrição desta variante na Turquia. Concluindo, neste estudo foi possível identificar a causa molecular da EC em 5/125 doentes estudados. Foram encontradas 4 mutações descritas e 1 nova mutação. No entanto, 120 doentes ainda permanecem sem diagnóstico molecular. Isto demonstra que mais estudos são necessários para entender esta doença. O uso da tecnologia de Next Generation Sequencing (NGS) pode ser uma ferramenta valiosa no estudo da EC, uma vez que pode identificar outros genes que possam estar envolvidos na EC. |
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