Publicação
Estudo da heterogeneidade de tumores mamários: metabolómica de um modelo animal
| Resumo: | O cancro da mama (BCa) é a neoplasia mais diagnosticada e a principal causa de morte por cancro nas mulheres. Apesar dos avanços nas metodologias de rastreio, diagnóstico e tratamento, a heterogeneidade inter- e intra-tumoral do BCa está na base dos atuais desafios relativos ao tratamento da doença. Os tumores mamários induzidos por acetato de medroxiprogesterona (MPA) em murganhos têm grande potencial informativo já que apresentam o fenótipo mais comum do BCa humano. Apesar de já terem sido investigados em termos de resposta ao tratamento hormonal, ainda não foram explorados através de estudos metabolómicos. De forma a caracterizar melhor o metabolismo destes tumores, nesta tese analisou-se o metaboloma de extratos aquosos e lipídicos obtidos pelo método de metanol-clorofórmio-água. Cada um dos tumores foi seccionado em 8 frações (octantes), sendo 4 destas armazenadas para estu-dos futuros. Recorrendo à espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN, 500 MHz) de 1H, aliada a métodos de análise estatística univariada e multivariada, teve-se como objetivos principais determinar as maiores varia-ções metabólicas entre: a) tumores de diferentes tipos (tumores P, Q, R e S do tipo 59-2-HI vs. tumores T, U e V do tipo C7-2-HI); b) tumores do mesmo tipo; c) frações distintas de cada tumor individual. Considerando que, na com-paração entre os tipos de tumores, apenas o tumor P se diferenciou dos res-tantes do seu tipo, foram discutidas razões possíveis para que tal ocorresse e este tumor foi excluído de forma a que apenas se analisassem as diferenças intrínsecas entre os tumores 59-2-HI e C7-2-HI. Relativamente aos tumores C7-2-HI, os tumores 59-2-HI apresentaram níveis significativamente: a) mais elevados de vários ácidos orgânicos (piruvato, succinato, citrato e fumarato), compostos de colina (colina e glicerofosfocolina), bases azotadas (uracilo e hipoxantina), nucleósidos (adenosina/inosina), outros metabolitos conhecidos (creatina, esfingomielina, etanolamina, glicerol e glutamato) e compostos des-conhecidos; b) mais baixos de diversos aminoácidos essenciais (Ile, Leu, Val, Thr, Lys, Met e Phe) e não essenciais (Ala, Asn, Gln, Pro,Ser e Tyr), poliálcoois (myo- e scyllo-inositol) e outros metabolitos (fosfocolina, uridina e acetona), incluindo compostos desconhecidos. Entre os tumores 59-2-HI, o tumor P apresentou um perfil médio de metabolitos hidrofílicos que, segundo a litera-tura, possivelmente poderá refletir um fenótipo mais agressivo e invasivo (prin-cipalmente devido ao nível mais elevado de piruvato, lactato e formato e mais baixo de taurina). Comparativamente com os tumores Q, R e S do tipo 59-2-HI, os tumores C7-2-HI mostraram uma heterogeneidade inter-tumoral relati-vamente inferior. Quanto à heterogeneidade intra-tumoral, constatou-se que o tumor P era o mais variável em termos de metabolitos hidrofílicos, mas o me-nos variável em metabolitos lipofílicos. Em relação aos tumores Q, R e S do tipo 59-2-HI, os tumores C7-2-HI exibiram mais metabolitos com uma variabilidade intra-tumoral elevada (e.g. adenosina/inosina e fumarato). Diver-sos resultados desta tese foram ao encontro da maior agressividade do tipo C7-2-HI, não só por este apresentar algumas características metabólicas co-muns às descritas na literatura para tumores mais metastáticos (como o maior nível de aminoácidos, alguns intermediários do ciclo de Krebs e acetona, em relação ao tipo 59-2-HI), mas também por geralmente exibir maior heteroge-neidade inter- e intra-tumoral do que o tipo 59-2-HI (sem considerar o tumor P). Em suma, como era esperado, a heterogeneidade metabólica entre os ti-pos tumorais foi mais prevalente do que as diferenças observadas entre tumo-res do mesmo tipo e a um nível intra-tumoral, sendo que estas últimas também se verificaram e foram significativas. Considerando a heterogeneidade e o per-fil metabólico que apresentaram, os tumores analisados nesta tese pareceram também ser razoavelmente representativos do BCa humano |
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| Autores principais: | Bispo, Daniela Sofia Cabedal |
| Assunto: | Cancro da mama (BCa) Modelo animal Tumores mamários de murganho induzidos por acetato de medroxiprogesterona (MPA) Heterogeneidade in-ter- e intra-tumoral Metabolómica Espectroscopia de ressonância magné-tica nuclear (RMN) |
| Ano: | 2018 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Aveiro |
| Idioma: | português |
| Origem: | RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro |
| Resumo: | O cancro da mama (BCa) é a neoplasia mais diagnosticada e a principal causa de morte por cancro nas mulheres. Apesar dos avanços nas metodologias de rastreio, diagnóstico e tratamento, a heterogeneidade inter- e intra-tumoral do BCa está na base dos atuais desafios relativos ao tratamento da doença. Os tumores mamários induzidos por acetato de medroxiprogesterona (MPA) em murganhos têm grande potencial informativo já que apresentam o fenótipo mais comum do BCa humano. Apesar de já terem sido investigados em termos de resposta ao tratamento hormonal, ainda não foram explorados através de estudos metabolómicos. De forma a caracterizar melhor o metabolismo destes tumores, nesta tese analisou-se o metaboloma de extratos aquosos e lipídicos obtidos pelo método de metanol-clorofórmio-água. Cada um dos tumores foi seccionado em 8 frações (octantes), sendo 4 destas armazenadas para estu-dos futuros. Recorrendo à espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN, 500 MHz) de 1H, aliada a métodos de análise estatística univariada e multivariada, teve-se como objetivos principais determinar as maiores varia-ções metabólicas entre: a) tumores de diferentes tipos (tumores P, Q, R e S do tipo 59-2-HI vs. tumores T, U e V do tipo C7-2-HI); b) tumores do mesmo tipo; c) frações distintas de cada tumor individual. Considerando que, na com-paração entre os tipos de tumores, apenas o tumor P se diferenciou dos res-tantes do seu tipo, foram discutidas razões possíveis para que tal ocorresse e este tumor foi excluído de forma a que apenas se analisassem as diferenças intrínsecas entre os tumores 59-2-HI e C7-2-HI. Relativamente aos tumores C7-2-HI, os tumores 59-2-HI apresentaram níveis significativamente: a) mais elevados de vários ácidos orgânicos (piruvato, succinato, citrato e fumarato), compostos de colina (colina e glicerofosfocolina), bases azotadas (uracilo e hipoxantina), nucleósidos (adenosina/inosina), outros metabolitos conhecidos (creatina, esfingomielina, etanolamina, glicerol e glutamato) e compostos des-conhecidos; b) mais baixos de diversos aminoácidos essenciais (Ile, Leu, Val, Thr, Lys, Met e Phe) e não essenciais (Ala, Asn, Gln, Pro,Ser e Tyr), poliálcoois (myo- e scyllo-inositol) e outros metabolitos (fosfocolina, uridina e acetona), incluindo compostos desconhecidos. Entre os tumores 59-2-HI, o tumor P apresentou um perfil médio de metabolitos hidrofílicos que, segundo a litera-tura, possivelmente poderá refletir um fenótipo mais agressivo e invasivo (prin-cipalmente devido ao nível mais elevado de piruvato, lactato e formato e mais baixo de taurina). Comparativamente com os tumores Q, R e S do tipo 59-2-HI, os tumores C7-2-HI mostraram uma heterogeneidade inter-tumoral relati-vamente inferior. Quanto à heterogeneidade intra-tumoral, constatou-se que o tumor P era o mais variável em termos de metabolitos hidrofílicos, mas o me-nos variável em metabolitos lipofílicos. Em relação aos tumores Q, R e S do tipo 59-2-HI, os tumores C7-2-HI exibiram mais metabolitos com uma variabilidade intra-tumoral elevada (e.g. adenosina/inosina e fumarato). Diver-sos resultados desta tese foram ao encontro da maior agressividade do tipo C7-2-HI, não só por este apresentar algumas características metabólicas co-muns às descritas na literatura para tumores mais metastáticos (como o maior nível de aminoácidos, alguns intermediários do ciclo de Krebs e acetona, em relação ao tipo 59-2-HI), mas também por geralmente exibir maior heteroge-neidade inter- e intra-tumoral do que o tipo 59-2-HI (sem considerar o tumor P). Em suma, como era esperado, a heterogeneidade metabólica entre os ti-pos tumorais foi mais prevalente do que as diferenças observadas entre tumo-res do mesmo tipo e a um nível intra-tumoral, sendo que estas últimas também se verificaram e foram significativas. Considerando a heterogeneidade e o per-fil metabólico que apresentaram, os tumores analisados nesta tese pareceram também ser razoavelmente representativos do BCa humano |
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