Publicação
Desenvolvimento in silico de novos agentes antimicrobianos derivados da polimixina B
| Resumo: | A resistência antimicrobiana (RAM) é um dos principais problemas de saúde pública da atualidade, provocando uma morbimortalidade significativa. A evolução deste problema, agravada pelo lento desenvolvimento de novos antimicrobianos, levou à reconsideração do uso das polimixinas, fármacos que já estavam em desuso devido a sua alta toxicidade. Na tentativa de diminuir a sua toxicidade e/ou melhorar a sua atividade antimicrobiana, vários análogos de polimixinas são gerados através de diferentes estratégias, principalmente experimentais. Como tal, estão em falta abordagens mais rápidas e fiáveis para tornar o design de análogos mais eficaz, a fim de combater a RAM o mais rápido possível. A solução para acelerar a descoberta de novos fármacos provavelmente está no uso de abordagens in silico, com métodos de machine learning (ML), devido ao seu ritmo mais rápido e baixo custo. Neste trabalho, a atividade de análogos da polimixina B foi modelada usando modelos semi quantitativos de relação estrutura-actividade baseados em ML. Neste contexto, foram aplicados três algoritmos diferentes de ML (árvore de decisão, floresta aleatória e AdaBoost) em dez famílias diferentes de descritores moleculares ao conjunto de dados de 413 pares molécula/microrganismo proveniente da PubChem e dos ensaios laboratoriais. O modelo DT/Estate_VSA destacou-se como promissor, com exatidões e previsões verdadeiras altas, bem como previsões falsas negativas e falsas positivas muito baixas. Este modelo foi aplicado para prever a atividade antimicrobiana de seis análogos das polimixinas B e E, sendo que todos são previstos como promissores para Pseudomonas e não promissores para Acinetobacter. Para Escherichia, os três análogos mais hidrofílicos foram previstos como promissores e os outros três como não promissores. Estes análogos estão a ser sintetizados e posteriormente serão testados quanto a sua atividade in vitro. |
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| Autores principais: | Inácio, João Miguel |
| Assunto: | Actividade antimicrobiana Análogos de polimixinas Estudos in silico Machine learning Modelos QSAR Antimicrobial activity In silico studies QSAR models Polymyxin analogues |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A resistência antimicrobiana (RAM) é um dos principais problemas de saúde pública da atualidade, provocando uma morbimortalidade significativa. A evolução deste problema, agravada pelo lento desenvolvimento de novos antimicrobianos, levou à reconsideração do uso das polimixinas, fármacos que já estavam em desuso devido a sua alta toxicidade. Na tentativa de diminuir a sua toxicidade e/ou melhorar a sua atividade antimicrobiana, vários análogos de polimixinas são gerados através de diferentes estratégias, principalmente experimentais. Como tal, estão em falta abordagens mais rápidas e fiáveis para tornar o design de análogos mais eficaz, a fim de combater a RAM o mais rápido possível. A solução para acelerar a descoberta de novos fármacos provavelmente está no uso de abordagens in silico, com métodos de machine learning (ML), devido ao seu ritmo mais rápido e baixo custo. Neste trabalho, a atividade de análogos da polimixina B foi modelada usando modelos semi quantitativos de relação estrutura-actividade baseados em ML. Neste contexto, foram aplicados três algoritmos diferentes de ML (árvore de decisão, floresta aleatória e AdaBoost) em dez famílias diferentes de descritores moleculares ao conjunto de dados de 413 pares molécula/microrganismo proveniente da PubChem e dos ensaios laboratoriais. O modelo DT/Estate_VSA destacou-se como promissor, com exatidões e previsões verdadeiras altas, bem como previsões falsas negativas e falsas positivas muito baixas. Este modelo foi aplicado para prever a atividade antimicrobiana de seis análogos das polimixinas B e E, sendo que todos são previstos como promissores para Pseudomonas e não promissores para Acinetobacter. Para Escherichia, os três análogos mais hidrofílicos foram previstos como promissores e os outros três como não promissores. Estes análogos estão a ser sintetizados e posteriormente serão testados quanto a sua atividade in vitro. |
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