Publicação
Regulation of pulmonary CD4+ T cell responses to Mycobacterium tuberculosis infection
| Resumo: | A pandemia de COVID-19 reverteu os sucessos de anos anteriores no que diz respeito ao fornecimento de serviços essenciais de combate à tuberculose e ao decréscimo da sua incidência. Pela primeira vez em mais de uma década, a mortalidade da tuberculose aumentou, e estima-se que atingirá as 1,4 milhões de mortes até 2025. Portanto, são urgentes avanços científicos que contribuam para mitigar estes efeitos. O controlo da infeção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) requer a indução de uma resposta inflamatória das células T sem que isto resulte em danos para o funcionamento dos tecidos. Portanto, perceber os mecanismos que governam o equilíbrio entre proteção e imunopatologia é extremamente relevante. A interleucina (IL)-10 é um importante regulador imunológico e a sua expressão em pulmões infetados com Mtb tem sido descrita como cooperante na esterilização dos granulomas. Contudo, a IL-10 está também associada a suscetibilidade, ainda que os mecanismos através dos quais ela desempenha as suas funções no contexto da tuberculose não sejam conhecidos. Nesta tese de doutoramento, eu descrevo o impacto que níveis elevados de IL-10, após uma infeção com Mtb, tem na resposta pulmonar de células T CD4+ . Níveis elevados de IL-10 durante uma infeção crónica não interferem no controlo da infeção. Contudo, níveis elevados de IL-10 num período anterior ao desenvolvimento da resposta imunológica adquirida contribuem para uma acumulação atrasada de células T CD4+ nos pulmões, causando um agravamento da doença. Neste contexto, demonstramos que a IL-10 induz alterações intrínsecas a estas células, comprometendo a sua capacidade de penetrar o parênquima pulmonar e induzir controlo da infeção. Portanto, decidimos averiguar se níveis elevados de IL-10 teriam impacto na progressão da infeção num hospedeiro com uma resposta T CD4+ previamente estabelecida. Os nossos dados revelaram que a indução da acumulação de células T CD4+ de memória específicas para Ag85 através da vacinação com Bacillus Calmette–Guérin (BCG) preveniu a progressão da doença. Apesar disto, a vacinação não corrigiu a incapacidade das células T CD4+ específicas para o antigénio ESAT-6 de migrarem para o parênquima num ambiente com níveis elevados de IL-10. A diminuição da infiltração de células T no parênquima esteve também associada a um desenvolvimento ineficaz de estruturas linfóides ectópicas. Isto poderá, posteriormente, refletir-se numa insuficiente interação das células T com células mielóides infetadas residentes no granuloma, comprometendo o controlo da infeção. Em suma, estes resultados revelam novos mecanismos através dos quais a IL-10 contribui para a suscetibilidade a Mtb. |
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| Autores principais: | Ferreira, Catarina Machado |
| Assunto: | BCG Células T CD4+ IL-10 Tuberculose Vacinação CD4+ T cells Tuberculosis Vaccination |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A pandemia de COVID-19 reverteu os sucessos de anos anteriores no que diz respeito ao fornecimento de serviços essenciais de combate à tuberculose e ao decréscimo da sua incidência. Pela primeira vez em mais de uma década, a mortalidade da tuberculose aumentou, e estima-se que atingirá as 1,4 milhões de mortes até 2025. Portanto, são urgentes avanços científicos que contribuam para mitigar estes efeitos. O controlo da infeção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) requer a indução de uma resposta inflamatória das células T sem que isto resulte em danos para o funcionamento dos tecidos. Portanto, perceber os mecanismos que governam o equilíbrio entre proteção e imunopatologia é extremamente relevante. A interleucina (IL)-10 é um importante regulador imunológico e a sua expressão em pulmões infetados com Mtb tem sido descrita como cooperante na esterilização dos granulomas. Contudo, a IL-10 está também associada a suscetibilidade, ainda que os mecanismos através dos quais ela desempenha as suas funções no contexto da tuberculose não sejam conhecidos. Nesta tese de doutoramento, eu descrevo o impacto que níveis elevados de IL-10, após uma infeção com Mtb, tem na resposta pulmonar de células T CD4+ . Níveis elevados de IL-10 durante uma infeção crónica não interferem no controlo da infeção. Contudo, níveis elevados de IL-10 num período anterior ao desenvolvimento da resposta imunológica adquirida contribuem para uma acumulação atrasada de células T CD4+ nos pulmões, causando um agravamento da doença. Neste contexto, demonstramos que a IL-10 induz alterações intrínsecas a estas células, comprometendo a sua capacidade de penetrar o parênquima pulmonar e induzir controlo da infeção. Portanto, decidimos averiguar se níveis elevados de IL-10 teriam impacto na progressão da infeção num hospedeiro com uma resposta T CD4+ previamente estabelecida. Os nossos dados revelaram que a indução da acumulação de células T CD4+ de memória específicas para Ag85 através da vacinação com Bacillus Calmette–Guérin (BCG) preveniu a progressão da doença. Apesar disto, a vacinação não corrigiu a incapacidade das células T CD4+ específicas para o antigénio ESAT-6 de migrarem para o parênquima num ambiente com níveis elevados de IL-10. A diminuição da infiltração de células T no parênquima esteve também associada a um desenvolvimento ineficaz de estruturas linfóides ectópicas. Isto poderá, posteriormente, refletir-se numa insuficiente interação das células T com células mielóides infetadas residentes no granuloma, comprometendo o controlo da infeção. Em suma, estes resultados revelam novos mecanismos através dos quais a IL-10 contribui para a suscetibilidade a Mtb. |
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