Publicação
Impact of astrocytic calcium suppression in the pathogenesis of Machado-Joseph disease
| Resumo: | A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa hereditária rara, causada por uma expansão anormal de glutaminas na proteína Ataxina-3 (ATXN3), levando a uma degeneração lenta de células neuronais em regiões específicas do cérebro e da espinhal medula, conduzindo ao aparecimento de sintomas diversificados, maioritariamente motores. Embora a DMJ se caracterize por morte neuronal, outras células não-neuronais encontram-se envolvidas na patogénese da doença, incluindo os astrócitos. A astrogliose é um achado patológico comum em pacientes com DMJ e em modelos animais da doença, incluindo o modelo transgénico da DMJ gerado no nosso laboratório – o ratinho CMVMJD135. Neste modelo, foi encontrado um aumento da reatividade astrocítica na espinhal medula e na substância nigra, mas não nos núcleos pônticos, sugerindo uma especificidade regional. Também, neste modelo de ratinho, os animais apresentam um perfil inflamatório alterado nos estágios finais da doença. Para além disto, em estudos in vitro foi descrito que a proteína mutante ATXN3 interage com o recetor IP3R1 e afeta a sua função. Com base nestas observações, nós levantamos a hipótese que o mesmo acontecesse com o recetor IP3R2 que apresenta grande homologia com o primeiro. No cérebro de roedores, o recetor IP3R2 é predominantemente expresso nos astrócitos, onde desempenha um papel crucial na via de sinalização do Cálcio (Ca2+) e modula as ondas de Ca2+ características destas células. Neste trabalho questionámos se alterações na sinalização do Ca2+ nos astrócitos contribuiriam para a progressão da DMJ. Para averiguar esta questão, usámos um ratinho mutante cuja sinalização de Ca2+ intracelular nos astrócitos se encontra alterada - os ratinhos IP3R2 KO - que cruzámos com o modelo de ratinho CMVMJD135. Em seguida, fizemos uma caracterização longitudinal extensa do comportamento deste duplo mutante. Em suma, os resultados de um painel de testes comportamentais demonstram que, em geral, o duplo mutante não apresenta um comportamento diferente do modelo da DMJ; no entanto, foram encontradas alterações pontuais ligeiras na marcha destes animais. Os resultados sugerem que a ablação do IP3R2 no contexto da DMJ não tem uma função neuroprotetora nem, por outro lado, neurotóxica, visto que funcionalmente não foram encontradas alterações significativas. |
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| Autores principais: | Garcia, Daniela Raquel Cunha |
| Assunto: | Astrócitos Comportamento motor Doença de Machado-Joseph Ratinhos CMVMJD135 Ratinhos IP3R2 KO Astrocytes Behaviour CMVMJD135 mice IP3R2 KO mice Machado-Joseph disease Motor behaviour |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa hereditária rara, causada por uma expansão anormal de glutaminas na proteína Ataxina-3 (ATXN3), levando a uma degeneração lenta de células neuronais em regiões específicas do cérebro e da espinhal medula, conduzindo ao aparecimento de sintomas diversificados, maioritariamente motores. Embora a DMJ se caracterize por morte neuronal, outras células não-neuronais encontram-se envolvidas na patogénese da doença, incluindo os astrócitos. A astrogliose é um achado patológico comum em pacientes com DMJ e em modelos animais da doença, incluindo o modelo transgénico da DMJ gerado no nosso laboratório – o ratinho CMVMJD135. Neste modelo, foi encontrado um aumento da reatividade astrocítica na espinhal medula e na substância nigra, mas não nos núcleos pônticos, sugerindo uma especificidade regional. Também, neste modelo de ratinho, os animais apresentam um perfil inflamatório alterado nos estágios finais da doença. Para além disto, em estudos in vitro foi descrito que a proteína mutante ATXN3 interage com o recetor IP3R1 e afeta a sua função. Com base nestas observações, nós levantamos a hipótese que o mesmo acontecesse com o recetor IP3R2 que apresenta grande homologia com o primeiro. No cérebro de roedores, o recetor IP3R2 é predominantemente expresso nos astrócitos, onde desempenha um papel crucial na via de sinalização do Cálcio (Ca2+) e modula as ondas de Ca2+ características destas células. Neste trabalho questionámos se alterações na sinalização do Ca2+ nos astrócitos contribuiriam para a progressão da DMJ. Para averiguar esta questão, usámos um ratinho mutante cuja sinalização de Ca2+ intracelular nos astrócitos se encontra alterada - os ratinhos IP3R2 KO - que cruzámos com o modelo de ratinho CMVMJD135. Em seguida, fizemos uma caracterização longitudinal extensa do comportamento deste duplo mutante. Em suma, os resultados de um painel de testes comportamentais demonstram que, em geral, o duplo mutante não apresenta um comportamento diferente do modelo da DMJ; no entanto, foram encontradas alterações pontuais ligeiras na marcha destes animais. Os resultados sugerem que a ablação do IP3R2 no contexto da DMJ não tem uma função neuroprotetora nem, por outro lado, neurotóxica, visto que funcionalmente não foram encontradas alterações significativas. |
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