Publicação
Síntese de novos compostos heterocíclicos derivados de benzo[b]tiofenos e tieno[3,2-b] piridinas usando acoplamentos catalisados por metais: estudos de actividade biológica
| Resumo: | Nesta dissertação efectuaram-se vários acoplamentos catalisados por paládio ou paládio e cobre do tipo C-N de Buchwald-Hartwig e C-C de Sonogashira e Suzuki- Miyaura, para obter di(hetero)arilaminas, di(hetero)arilacetilenos e bi(hetero)arilos derivados de benzo[b]tiofenos e de tieno[3,2-b]piridinas. Alguns dos compostos de acoplamento originaram sistemas tri ou tetracíclicos por ciclizações intramoleculares. Obtiveram-se 3-(aril)benzotieno[2,3-c]piran-1-onas tanto num procedimento “one pot” a partir do ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico e arilacetilenos usando condições de acoplamento de Sonogashira, como em duas etapas separadas, sendo a primeira um acoplamento de Sonogashira dos 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxilatos de metilo, preparados neste trabalho, com arilacetilenos e a segunda uma ciclização intramolecular electrofílica com iodo ou com TFA. No primeiro caso obtiveram-se 3-(aril)-4-iodobenzotieno[2,3-c]piran-1-onas. Uma benzotieno[3,2-b]quinolina e uma benzotieno[2,3-c]quinolina (1,5:1), foram obtidas num procedimento “one pot” fazendo reagir o 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- aldeído e o 2-anilinopinacolborano em condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura. O sistema enaminoéster dos precursores preparados nas séries benzo[b]tiofénica e tieno[3,2-b]piridínica, permitiu a obtenção de benzotienopiridopirimidonas e de piridotienopiridopirimidonas, por reacção com 2-bromopiridinas, respectivamente, em condições de acoplamento de C-N de Buchwald-Hartwig tendo-se seguido uma ciclização intramolecular in situ envolvendo o átomo de azoto da piridina e o carbonilo do grupo éster, com saída de metanol. Obtiveram-se di(hetero)arilaminas na série benzo[b]tiofénica funcionalizando o anel de benzeno com anilinas metoxiladas por acoplamento de Buchwald-Hartwig. Estes compostos mostraram uma actividade anti-oxidante potente em células, como protectoras de DNA e lípidos contra stress oxidativo induzido, em concentrações 10nM- 25nM, sem serem tóxicas, sendo mais activas que o conhecido anti-oxidante Trolox. Avaliou-se o potencial antitumoral de alguns dos produtos obtidos, usando linhas tumorais humanas MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Alguns dos compostos apresentaram GI50 baixas (< 10 μM) ou mesmo muito baixas (< 1 μM) nas linhas celulares em estudo, tendo sido possível estabelecer algumas relações estruturaactividade (SARs). Foram ainda efectuados, para alguns dos compostos mais promissores, estudos no ciclo celular e de indução de apoptose. |
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| Autores principais: | Calhelha, Ricardo C. |
| Ano: | 2010 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Nesta dissertação efectuaram-se vários acoplamentos catalisados por paládio ou paládio e cobre do tipo C-N de Buchwald-Hartwig e C-C de Sonogashira e Suzuki- Miyaura, para obter di(hetero)arilaminas, di(hetero)arilacetilenos e bi(hetero)arilos derivados de benzo[b]tiofenos e de tieno[3,2-b]piridinas. Alguns dos compostos de acoplamento originaram sistemas tri ou tetracíclicos por ciclizações intramoleculares. Obtiveram-se 3-(aril)benzotieno[2,3-c]piran-1-onas tanto num procedimento “one pot” a partir do ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico e arilacetilenos usando condições de acoplamento de Sonogashira, como em duas etapas separadas, sendo a primeira um acoplamento de Sonogashira dos 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxilatos de metilo, preparados neste trabalho, com arilacetilenos e a segunda uma ciclização intramolecular electrofílica com iodo ou com TFA. No primeiro caso obtiveram-se 3-(aril)-4-iodobenzotieno[2,3-c]piran-1-onas. Uma benzotieno[3,2-b]quinolina e uma benzotieno[2,3-c]quinolina (1,5:1), foram obtidas num procedimento “one pot” fazendo reagir o 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- aldeído e o 2-anilinopinacolborano em condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura. O sistema enaminoéster dos precursores preparados nas séries benzo[b]tiofénica e tieno[3,2-b]piridínica, permitiu a obtenção de benzotienopiridopirimidonas e de piridotienopiridopirimidonas, por reacção com 2-bromopiridinas, respectivamente, em condições de acoplamento de C-N de Buchwald-Hartwig tendo-se seguido uma ciclização intramolecular in situ envolvendo o átomo de azoto da piridina e o carbonilo do grupo éster, com saída de metanol. Obtiveram-se di(hetero)arilaminas na série benzo[b]tiofénica funcionalizando o anel de benzeno com anilinas metoxiladas por acoplamento de Buchwald-Hartwig. Estes compostos mostraram uma actividade anti-oxidante potente em células, como protectoras de DNA e lípidos contra stress oxidativo induzido, em concentrações 10nM- 25nM, sem serem tóxicas, sendo mais activas que o conhecido anti-oxidante Trolox. Avaliou-se o potencial antitumoral de alguns dos produtos obtidos, usando linhas tumorais humanas MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Alguns dos compostos apresentaram GI50 baixas (< 10 μM) ou mesmo muito baixas (< 1 μM) nas linhas celulares em estudo, tendo sido possível estabelecer algumas relações estruturaactividade (SARs). Foram ainda efectuados, para alguns dos compostos mais promissores, estudos no ciclo celular e de indução de apoptose. |
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