Publicação
Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
| Resumo: | Em infeções por micobactérias, as células T CD4+ desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de uma resposta imunitária protetora. O reconhecimento de antigénios micobacterianos através dos receptores de células T (TCR) inicia a resposta imunitária adaptativa, em parte através da secreção de interferão gamma (IFNγ). Embora esteja descrito que vários antigénios micobacterianos estimulam uma resposta imunitária mediada por células T CD4+ , é controverso quais os antigénios responsáveis por uma resposta imunitária protetora. Adicionalmente, o timo, órgão onde se diferenciam as células T, é um alvo de infeção por micobactérias e, no caso específico de Mycobacterium avium, as células T recém diferenciadas são tolerantes a este patogénio. Contudo, os mecanismos subjacentes a esta tolerância induzida pela infeção são ainda desconhecidos. Esta tese foi desenvolvida para abordar duas questões distintas mas complementares, utilizando o modelo animal de infeção por M. avium: i) quão protetora é uma resposta imunitária mediada por um repertório de TCR direcionado, na sua maioria, a um único antigénio micobacteriano, o antigénio 85 (Ag85); ii) quais os mecanismos subjacentes à tolerância induzida pela infeção do timo. Neste trabalho mostramos que os ratinhos P25, que expressam um TCR transgénico específico para o Ag85, controlam a infeção por M. avium com a mesma eficácia que os ratinhos do tipo selvagem e que, apesar da produção elevada de IFNγ, nenhuma imunopatologia é detectada. Estes dados sugerem que uma resposta imunitária direcionada ao Ag85 é suficiente para controlar a infeção. Não observámos alterações na celularidade do timo ou na produção de novas células T em ratinhos P25 infetados, sugerindo que os níveis de Ag85 presentes durante a infeção são insuficientes para gerar tolerância numa população tão numerosa de células T específicas. Contudo, quando doses elevadas de Ag85 foram administradas diretamente no timo destes ratinhos, observámos uma diminuição nas células T recém diferenciadas (RTEs) quer no timo quer na periferia. Observámos que, quimeras de medula óssea reconstituídas com 1% de precursores de ratinhos P25 apresentavam um número reduzido de RTEs desta origem e com uma menor capacidade de proteção. Esses dados sugerem que as células T específicas para o Ag85 são eliminadas no timo e que células que escapam têm uma menor capacidade para estabelecer uma resposta imunitária protetora. |
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| Autores principais: | Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira |
| Assunto: | Células T Micobactérias Timo Mycobacteria T cells Thymus |
| Ano: | 2020 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Em infeções por micobactérias, as células T CD4+ desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de uma resposta imunitária protetora. O reconhecimento de antigénios micobacterianos através dos receptores de células T (TCR) inicia a resposta imunitária adaptativa, em parte através da secreção de interferão gamma (IFNγ). Embora esteja descrito que vários antigénios micobacterianos estimulam uma resposta imunitária mediada por células T CD4+ , é controverso quais os antigénios responsáveis por uma resposta imunitária protetora. Adicionalmente, o timo, órgão onde se diferenciam as células T, é um alvo de infeção por micobactérias e, no caso específico de Mycobacterium avium, as células T recém diferenciadas são tolerantes a este patogénio. Contudo, os mecanismos subjacentes a esta tolerância induzida pela infeção são ainda desconhecidos. Esta tese foi desenvolvida para abordar duas questões distintas mas complementares, utilizando o modelo animal de infeção por M. avium: i) quão protetora é uma resposta imunitária mediada por um repertório de TCR direcionado, na sua maioria, a um único antigénio micobacteriano, o antigénio 85 (Ag85); ii) quais os mecanismos subjacentes à tolerância induzida pela infeção do timo. Neste trabalho mostramos que os ratinhos P25, que expressam um TCR transgénico específico para o Ag85, controlam a infeção por M. avium com a mesma eficácia que os ratinhos do tipo selvagem e que, apesar da produção elevada de IFNγ, nenhuma imunopatologia é detectada. Estes dados sugerem que uma resposta imunitária direcionada ao Ag85 é suficiente para controlar a infeção. Não observámos alterações na celularidade do timo ou na produção de novas células T em ratinhos P25 infetados, sugerindo que os níveis de Ag85 presentes durante a infeção são insuficientes para gerar tolerância numa população tão numerosa de células T específicas. Contudo, quando doses elevadas de Ag85 foram administradas diretamente no timo destes ratinhos, observámos uma diminuição nas células T recém diferenciadas (RTEs) quer no timo quer na periferia. Observámos que, quimeras de medula óssea reconstituídas com 1% de precursores de ratinhos P25 apresentavam um número reduzido de RTEs desta origem e com uma menor capacidade de proteção. Esses dados sugerem que as células T específicas para o Ag85 são eliminadas no timo e que células que escapam têm uma menor capacidade para estabelecer uma resposta imunitária protetora. |
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