Publicação
Synthesis of fused heteroaromatic N and S compounds and antitumor evaluation in human tumor cell lines
| Resumo: | Atualmente, devido ao cancer burden, a seleção de novos compostos sintéticos como potenciais antitumorais e a exploração de alguns dos seus possíveis mecanismos de ação têm sido objeto de contínuo interesse no combate ao cancro. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi sintetizar novos compostos e avaliar o seu potencial antitumoral. Novas tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas foram sintetizadas por acoplamento-cruzado C-C de Suzuki-Miyaura catalisado por Pd, usando o 3-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo, também preparado, e (het)aril pinacolboranos, sais de trifluoropotássio de boro ou ácidos borónicos, e foram completamente caracterizadas (pf, 1H, 13C-RMN, Espectrometria de Massa de Alta Resolução ou Análise Elementar). O potencial antitumoral dos compostos foi avaliado em linhas celulares tumorais: pancreáticas (PANC1 e BxPC3), pulmão de células não pequenas (NCI-H460) e mama triplo negativo (MDA-MB-231 e MDA-MB-468) – pelo ensaio Sulforodamina B. Os mais promissores foram estudados quanto a possíveis efeitos no ciclo celular e no nível de expressão de algumas proteínas relacionadas com ciclo celular, apoptose e danos no DNA. A série de 3-(het)ariltieno[3,2-b]piridina-2-carboxilatos de metilo foi preparada com fenilo ou arilos com dadores (OMe, Me) ou retiradores de eletrões (halogénio (Cl), nitrilo (CN), CF3) na posição para, ou com heteroarilos, piridina, deficiente em eletrões, ou furano, rico em eletrões, com rendimentos moderados a altos. Nos ensaios biológicos três compostos inibiram o crescimento apenas nas linhas celulares de cancro da mama: o composto com p-Cl inibiu o crescimento das células MDA-MB-231, enquanto os compostos com p-CN e furano o das MDA MB-468. Curiosamente, estes compostos apresentaram pouco ou nenhum efeito no crescimento das células não tumorais MCF-12A. Apesar de serem necessários mais ensaios, o derivado furano alterou o ciclo celular das células MDA-MB-468, aumentando a fase G2/M com consequente diminuição da fase G0/G1 e expressão aumentada de p21. Por outro lado, o composto p-Cl induziu dano no DNA e diminui o tamanho dos tumores xeno enxertados das células MDA-MD-231 no ensaio CAM (Chick Chorioallantoic Membrane) in vivo. Finalmente, o derivado p-CN não alterou o ciclo celular nem induziu apoptose nas concentrações testadas. |
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| Autores principais: | Silva, Bruna Daniela Rodrigues da |
| Assunto: | Acoplamento de Suzuki-Miyaura Avaliação biológica Cancro Tienopiridinas Cancer Screening Suzuki-Miyaura coupling Thienopyridines Ciências Naturais::Ciências Biológicas |
| Ano: | 2020 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Atualmente, devido ao cancer burden, a seleção de novos compostos sintéticos como potenciais antitumorais e a exploração de alguns dos seus possíveis mecanismos de ação têm sido objeto de contínuo interesse no combate ao cancro. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi sintetizar novos compostos e avaliar o seu potencial antitumoral. Novas tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas foram sintetizadas por acoplamento-cruzado C-C de Suzuki-Miyaura catalisado por Pd, usando o 3-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo, também preparado, e (het)aril pinacolboranos, sais de trifluoropotássio de boro ou ácidos borónicos, e foram completamente caracterizadas (pf, 1H, 13C-RMN, Espectrometria de Massa de Alta Resolução ou Análise Elementar). O potencial antitumoral dos compostos foi avaliado em linhas celulares tumorais: pancreáticas (PANC1 e BxPC3), pulmão de células não pequenas (NCI-H460) e mama triplo negativo (MDA-MB-231 e MDA-MB-468) – pelo ensaio Sulforodamina B. Os mais promissores foram estudados quanto a possíveis efeitos no ciclo celular e no nível de expressão de algumas proteínas relacionadas com ciclo celular, apoptose e danos no DNA. A série de 3-(het)ariltieno[3,2-b]piridina-2-carboxilatos de metilo foi preparada com fenilo ou arilos com dadores (OMe, Me) ou retiradores de eletrões (halogénio (Cl), nitrilo (CN), CF3) na posição para, ou com heteroarilos, piridina, deficiente em eletrões, ou furano, rico em eletrões, com rendimentos moderados a altos. Nos ensaios biológicos três compostos inibiram o crescimento apenas nas linhas celulares de cancro da mama: o composto com p-Cl inibiu o crescimento das células MDA-MB-231, enquanto os compostos com p-CN e furano o das MDA MB-468. Curiosamente, estes compostos apresentaram pouco ou nenhum efeito no crescimento das células não tumorais MCF-12A. Apesar de serem necessários mais ensaios, o derivado furano alterou o ciclo celular das células MDA-MB-468, aumentando a fase G2/M com consequente diminuição da fase G0/G1 e expressão aumentada de p21. Por outro lado, o composto p-Cl induziu dano no DNA e diminui o tamanho dos tumores xeno enxertados das células MDA-MD-231 no ensaio CAM (Chick Chorioallantoic Membrane) in vivo. Finalmente, o derivado p-CN não alterou o ciclo celular nem induziu apoptose nas concentrações testadas. |
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