Publicação
Combined action of benzo[a]phenoxazine derivatives and fluconazole against Candida spp.
| Resumo: | O aumento de infeções por espécies de Candida não albicans, com uma resistência antifúngica imprevisível, apresenta um desafio significativo no seu tratamento. Azóis, como o fluconazol, são antifúngicos amplamente utilizados, mas a sua natureza fungistática contribui para o desenvolvimento de resistência. Derivados de benzo[a]fenoxazina demonstraram potencial antifúngico contra S. cerevisiae, oferecendo alternativas promissoras. Estudos recentes destacaram o impacto de modificações estruturais na sua eficácia biológica, demostrando que o derivado C34, possuindo nas aminas das posições 5 e 9 os grupos propilo e dipropilo, respetivamente, também apresentou atividade antifúngica contra várias espécies de Candida, incluindo estirpes resistentes ao fluconazol. O presente estudo teve como objetivo sintetizar três derivados adicionais de benzo[a]fenoxazina (C35, A44 e A42) possuindo alterações estruturais comparativamente a C34 com vista à otimização da atividade antifúngica. Estas alterações foram alcançadas pela combinação do derivado nitrosado de 3-(dipropilamino)fenol com o percursor N-alquilado de naftalen-1-amina possuindo cloropropilo (C35), ou do nitrosado da 8-hidroxijulolidina com os N-alquilados de naftalen-1-amina possuindo os grupos propilo (A44) ou cloropropilo (A42). Os quatro derivados foram testados contra sete espécies de Candida, seguindo a diretiva EUCAST. O estudo da interação dos compostos com o fluconazol foi avaliado através dos cálculos do índice de concentração inibitória fracionária (FICI) e análise da resposta de superfície considerando o modelo de Bliss. A citotoxicidade dos compostos e morte das células de Candida foram avaliadas usando a linha celular de macrófagos J774A.1. Os valores de MIC dos compostos foram diferentes entre as espécies de Candida, com C34 e C35 apresentando valores de MIC mais reduzidos e A42 o mais elevado, sugerindo que a adição da estrutura cíclica de julolidina diminuiu a eficácia antifúngica dos compostos. A42 demonstrou sinergia com o fluconazol contra estirpes resistentes ao fluconazol e aumentou significativamente a capacidade dos macrófagos matarem as células de C. albicans e C. auris na presença de concentrações dos compostos cerca de 4 vezes inferiores aos MICs. Embora todos os compostos antagonizassem com fluconazol numa estirpe de C. albicans suscetível, os macrófagos reduziram significativamente a sobrevivência das leveduras em comparação com o tratamento individual, destacando o potencial de usar concentrações mais baixas em terapias combinadas para melhorar os resultados em infeções tanto com estirpes suscetíveis como resistentes. Isto está alinhado com as prioridades globais de investigação para otimizar terapias combinadas que melhorem as estratégias antifúngicas atuais. |
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| Autores principais: | Pacheco, Maria Inês Costa |
| Assunto: | Benzo[a]fenoxazinas Candida Fluconazol Nile Blue Sinergia Benzo[a]phenoxazines Fluconazole Synergy |
| Ano: | 2025 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O aumento de infeções por espécies de Candida não albicans, com uma resistência antifúngica imprevisível, apresenta um desafio significativo no seu tratamento. Azóis, como o fluconazol, são antifúngicos amplamente utilizados, mas a sua natureza fungistática contribui para o desenvolvimento de resistência. Derivados de benzo[a]fenoxazina demonstraram potencial antifúngico contra S. cerevisiae, oferecendo alternativas promissoras. Estudos recentes destacaram o impacto de modificações estruturais na sua eficácia biológica, demostrando que o derivado C34, possuindo nas aminas das posições 5 e 9 os grupos propilo e dipropilo, respetivamente, também apresentou atividade antifúngica contra várias espécies de Candida, incluindo estirpes resistentes ao fluconazol. O presente estudo teve como objetivo sintetizar três derivados adicionais de benzo[a]fenoxazina (C35, A44 e A42) possuindo alterações estruturais comparativamente a C34 com vista à otimização da atividade antifúngica. Estas alterações foram alcançadas pela combinação do derivado nitrosado de 3-(dipropilamino)fenol com o percursor N-alquilado de naftalen-1-amina possuindo cloropropilo (C35), ou do nitrosado da 8-hidroxijulolidina com os N-alquilados de naftalen-1-amina possuindo os grupos propilo (A44) ou cloropropilo (A42). Os quatro derivados foram testados contra sete espécies de Candida, seguindo a diretiva EUCAST. O estudo da interação dos compostos com o fluconazol foi avaliado através dos cálculos do índice de concentração inibitória fracionária (FICI) e análise da resposta de superfície considerando o modelo de Bliss. A citotoxicidade dos compostos e morte das células de Candida foram avaliadas usando a linha celular de macrófagos J774A.1. Os valores de MIC dos compostos foram diferentes entre as espécies de Candida, com C34 e C35 apresentando valores de MIC mais reduzidos e A42 o mais elevado, sugerindo que a adição da estrutura cíclica de julolidina diminuiu a eficácia antifúngica dos compostos. A42 demonstrou sinergia com o fluconazol contra estirpes resistentes ao fluconazol e aumentou significativamente a capacidade dos macrófagos matarem as células de C. albicans e C. auris na presença de concentrações dos compostos cerca de 4 vezes inferiores aos MICs. Embora todos os compostos antagonizassem com fluconazol numa estirpe de C. albicans suscetível, os macrófagos reduziram significativamente a sobrevivência das leveduras em comparação com o tratamento individual, destacando o potencial de usar concentrações mais baixas em terapias combinadas para melhorar os resultados em infeções tanto com estirpes suscetíveis como resistentes. Isto está alinhado com as prioridades globais de investigação para otimizar terapias combinadas que melhorem as estratégias antifúngicas atuais. |
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