Publicação
Genetic and molecular determinants of susceptibility to aspergillosis
| Resumo: | As infeções fúngicas afetam milhões de pessoas, representando uma problemática para a saúde pública global. Apesar dos progressos nas estratégias de diagnóstico e terapia, o controlo da progressão de infeções fúngicas graves permanece um desafio, sendo necessário elucidar os mecanismos moleculares que influenciam o risco e a progressão da infeção fúngica. Recentemente, a reprogramação do metabolismo celular foi identificada como um mecanismo central para suportar a ativação das funções efectoras das células do sistema imunitário no decorrer da resposta à infeção. Portanto, identificar e caraterizar os mecanismos metabólicos e moleculares que sustentam o sucesso do controlo da infeção por Aspergillus fumigatus é imperativo. Nesta tese de doutoramento, é demonstrado um novo papel do metabolismo da glutamina na ativação de funções efetoras de macrófagos em resposta à infeção por A. fumigatus. A depleção de glutamina ou a inibição farmacológica de enzimas envolvidas no seu metabolismo influencia significativamente a sua capacidade fagocítica e a produção de citocinas pró inflamatórias e derivadas de células T. Este papel foi confirmado através de um modelo de aspergilose in vivo, onde a inibição da glutaminase aumentou a suscetibilidade à infeção. Mais importante, identificámos variantes em genes do metabolismo da glutamina que regulam a produção de citocinas em resposta a A. fumigatus. Além disso, nesta tese de doutoramento, decidimos também dissecar a regulação do metabolismo celular por moléculas do sistema imunitário. A pentraxina longa PTX3 tem um papel essencial na resposta imunitária contra A. fumigatus. De facto, não só ratinhos deficientes em PTX3 mostram uma maior suscetibilidade à aspergilose, mas também variantes genéticas humanas que afetam a expressão de PTX3 foram já associadas a um risco aumentado de aspergilose pulmonar invasiva. Os nossos dados revelam que a PTX3 é necessária para uma adequada capacidade fungicida dos macrófagos ao permitir a ativação do metabolismo da glucose em detrimento da ativação da via das pentoses fosfato. Além disso, a enzima sedoheptulose cinase, bem como do seu produto, a sedoheptulose-7-fosfato, foram identificados como reguladores essenciais do fluxo glicolítico, sendo que a inibição desta enzima restaura o anormal fluxo glicolítico, bem como a capacidade fungicida de macrófagos na ausência de PTX3. Em suma, os nossos resultados demonstram a importância da interligação entre os mecanismos imunológicos e metabólicos para a resposta de macrófagos na resposta a A. fumigatus. |
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| Autores principais: | Antunes, Daniela Neves |
| Assunto: | Infeções fúngicas Aspergillus Imunometabolismo Macrófagos Imunidade humoral Fungal infection Immunometabolism Macrophages Humoral immunity |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | As infeções fúngicas afetam milhões de pessoas, representando uma problemática para a saúde pública global. Apesar dos progressos nas estratégias de diagnóstico e terapia, o controlo da progressão de infeções fúngicas graves permanece um desafio, sendo necessário elucidar os mecanismos moleculares que influenciam o risco e a progressão da infeção fúngica. Recentemente, a reprogramação do metabolismo celular foi identificada como um mecanismo central para suportar a ativação das funções efectoras das células do sistema imunitário no decorrer da resposta à infeção. Portanto, identificar e caraterizar os mecanismos metabólicos e moleculares que sustentam o sucesso do controlo da infeção por Aspergillus fumigatus é imperativo. Nesta tese de doutoramento, é demonstrado um novo papel do metabolismo da glutamina na ativação de funções efetoras de macrófagos em resposta à infeção por A. fumigatus. A depleção de glutamina ou a inibição farmacológica de enzimas envolvidas no seu metabolismo influencia significativamente a sua capacidade fagocítica e a produção de citocinas pró inflamatórias e derivadas de células T. Este papel foi confirmado através de um modelo de aspergilose in vivo, onde a inibição da glutaminase aumentou a suscetibilidade à infeção. Mais importante, identificámos variantes em genes do metabolismo da glutamina que regulam a produção de citocinas em resposta a A. fumigatus. Além disso, nesta tese de doutoramento, decidimos também dissecar a regulação do metabolismo celular por moléculas do sistema imunitário. A pentraxina longa PTX3 tem um papel essencial na resposta imunitária contra A. fumigatus. De facto, não só ratinhos deficientes em PTX3 mostram uma maior suscetibilidade à aspergilose, mas também variantes genéticas humanas que afetam a expressão de PTX3 foram já associadas a um risco aumentado de aspergilose pulmonar invasiva. Os nossos dados revelam que a PTX3 é necessária para uma adequada capacidade fungicida dos macrófagos ao permitir a ativação do metabolismo da glucose em detrimento da ativação da via das pentoses fosfato. Além disso, a enzima sedoheptulose cinase, bem como do seu produto, a sedoheptulose-7-fosfato, foram identificados como reguladores essenciais do fluxo glicolítico, sendo que a inibição desta enzima restaura o anormal fluxo glicolítico, bem como a capacidade fungicida de macrófagos na ausência de PTX3. Em suma, os nossos resultados demonstram a importância da interligação entre os mecanismos imunológicos e metabólicos para a resposta de macrófagos na resposta a A. fumigatus. |
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