Publicação

Microbiota regulation of cancer immune surveillance

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O cancro representa um dos principais problemas de saúde a nível mundial, prevendo-se um aumento da sua incidência nos próximos anos. Embora o desenvolvimento de novas terapias tenha reduzido a mortalidade, é crucial determinar novos alvos terapêuticos para tratar os pacientes que não respondem aos tratamentos existentes. Assim, torna-se indispensável definir os principais intervenientes envolvidos na carcinogénese de modo a revelar novas vias de intervenção e biomarcadores. O microbiota emergiu recentemente como um regulador chave quer da carcinogénese quer da vigilância imunitária. Nesta Tese de Doutoramento exploramos o impacto de alterações dietéticas, nomeadamente a suplementação dietética com zinco, na progressão tumoral. Os nossos dados mostraram que ratinhos que receberam dieta suplementada com zinco apresentaram maior crescimento tumoral quando comparados com o grupo controlo, sujeito a uma dieta standard. Adicionalmente, ratinhos submetidos a um tratamento com antibióticos, previamente à exposição à dieta suplementada com zinco, não apresentaram alterações no crescimento tumoral em comparação com o grupo controlo, revelando o papel crucial do microbiota neste modelo. Mais ainda, verificamos alterações na resposta imunitária nos animais que receberam a dieta suplementada com zinco que se caracterizou pelo aumento da acumulação de linfócitos T FoxP3+ nos nódulos linfáticos mesentéricos, bem como acumulação intra tumoral de células Gr1+ . Importa ressalvar que as células Gr1+ têm um papel crítico na promoção do crescimento dos tumores, uma vez que a sua depleção o reverteu. Mostramos ainda que o aumento dos níveis de interleucina (IL)-10 reduziu o crescimento excessivo dos tumores nos ratinhos que receberam a dieta suplementada com zinco. Uma vez que os níveis aumentados de IL-10 foram acompanhados pelo aumento da produção de imunoglobulina (Ig) A no intestino destes ratinhos, hipotetizamos que a IL-10 neutraliza a atividade oncogénica do microbiota através da promoção de produção de IgA. Por fim, exploramos a avaliação dos linfócitos intra-tumorais como biomarcador de prognóstico em amostras humanas de cancro colo-retal (CCR). Embora não tenhamos encontrado nenhuma associação entre a infiltração intra-tumoral de linfócitos com os parâmetros clínico-patológicos, a presença destes linfócitos nas margens invasivas do tumor, particularmente de linfócitos FoxP3+ , associou-se com marcadores de bom prognóstico. No entanto, não encontramos alterações na sobrevida dos indivíduos analisados. Em suma, os nossos resultados mostraram um papel pro-tumoral da suplementação dietética com zinco mediado pelo microbiota, bem como um papel anti-tumoral da via IL-10-IgA. Mais ainda, mostramos que a localização e o tipo de linfócitos presentes nos tumores estão associados à patogénese do CCR.
Autores principais:	Barbosa, Ana Margarida Martins
Assunto:	Biomarcador Cancro Microbiota Vigilância imunitária Biomarker Cancer Cancer Immune Surveillance
Ano:	2022
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade do Minho
Idioma:	inglês
Origem:	RepositóriUM - Universidade do Minho

Descrição
Resumo:	O cancro representa um dos principais problemas de saúde a nível mundial, prevendo-se um aumento da sua incidência nos próximos anos. Embora o desenvolvimento de novas terapias tenha reduzido a mortalidade, é crucial determinar novos alvos terapêuticos para tratar os pacientes que não respondem aos tratamentos existentes. Assim, torna-se indispensável definir os principais intervenientes envolvidos na carcinogénese de modo a revelar novas vias de intervenção e biomarcadores. O microbiota emergiu recentemente como um regulador chave quer da carcinogénese quer da vigilância imunitária. Nesta Tese de Doutoramento exploramos o impacto de alterações dietéticas, nomeadamente a suplementação dietética com zinco, na progressão tumoral. Os nossos dados mostraram que ratinhos que receberam dieta suplementada com zinco apresentaram maior crescimento tumoral quando comparados com o grupo controlo, sujeito a uma dieta standard. Adicionalmente, ratinhos submetidos a um tratamento com antibióticos, previamente à exposição à dieta suplementada com zinco, não apresentaram alterações no crescimento tumoral em comparação com o grupo controlo, revelando o papel crucial do microbiota neste modelo. Mais ainda, verificamos alterações na resposta imunitária nos animais que receberam a dieta suplementada com zinco que se caracterizou pelo aumento da acumulação de linfócitos T FoxP3+ nos nódulos linfáticos mesentéricos, bem como acumulação intra tumoral de células Gr1+ . Importa ressalvar que as células Gr1+ têm um papel crítico na promoção do crescimento dos tumores, uma vez que a sua depleção o reverteu. Mostramos ainda que o aumento dos níveis de interleucina (IL)-10 reduziu o crescimento excessivo dos tumores nos ratinhos que receberam a dieta suplementada com zinco. Uma vez que os níveis aumentados de IL-10 foram acompanhados pelo aumento da produção de imunoglobulina (Ig) A no intestino destes ratinhos, hipotetizamos que a IL-10 neutraliza a atividade oncogénica do microbiota através da promoção de produção de IgA. Por fim, exploramos a avaliação dos linfócitos intra-tumorais como biomarcador de prognóstico em amostras humanas de cancro colo-retal (CCR). Embora não tenhamos encontrado nenhuma associação entre a infiltração intra-tumoral de linfócitos com os parâmetros clínico-patológicos, a presença destes linfócitos nas margens invasivas do tumor, particularmente de linfócitos FoxP3+ , associou-se com marcadores de bom prognóstico. No entanto, não encontramos alterações na sobrevida dos indivíduos analisados. Em suma, os nossos resultados mostraram um papel pro-tumoral da suplementação dietética com zinco mediado pelo microbiota, bem como um papel anti-tumoral da via IL-10-IgA. Mais ainda, mostramos que a localização e o tipo de linfócitos presentes nos tumores estão associados à patogénese do CCR.