Publicação
Characterization of the activity of novel chromene derivatives for cancer therapy
| Resumo: | O cancro é a doença mais prevalente e devastadora do mundo, com um aumento anual do número de novos casos. Devido ao aumento da incidência de cancro, a investigação nesta área tem crescido visto que há uma necessidade urgente na descoberta de novos medicamentos, mais eficazes e com menos reações adversas. O núcleo do cromeno apresenta muito potencial para aplicação biológica e diversos compostos com atividade anticancerígena foram já identificados. O principal objetivo do presente trabalho é o estudo do potencial anticancerígeno de novas estruturas baseadas na unidade de cromeno e do seu mecanismo de ação, usando dois modelos: Carcinoma de Células Renais (CCR) e Cancro da Mama (CM). Foi realizada uma caracterização in vitro da atividade anticancerígena dos novos compostos sintetizados, utilizando o modelo do CCR. Avaliou-se a toxicidade dos compostos mais ativos, usando uma linha celular não-neoplásica e um modelo in vivo (Caenorhabditis elegans). Os efeitos anticancerígenos dos cromenos com melhor índice de seletividade foram caracterizados através da análise da proliferação celular, migração, apoptose e ciclo celular. Após o estudo in vitro, o ensaio da membrana corioalantóica (CAM) foi utilizado para avaliar, in vivo, a proliferação das células tumorais e a angiogénese. Estes compostos apresentaram valores de IC50 na ordem dos nanomolar, sendo capazes de inibir a proliferação celular, induzir apoptose, parar o ciclo celular nas fases S e G2/M e inibir o crescimento tumoral e a angiogénese, in vivo. Para além disto, os novos cromenos não apresentaram toxicidade quando testados nas células não-tumorais bem como na Caenorhabditis elegans. Devido aos resultados promissores obtidos neste modelo, os compostos foram submetidos para uma patente nacional e europeia (INPI 20191000035291) que será seguida, em breve, pelo pedido de patente internacional. Os compostos usados no modelo CM também foram testados para realizar uma caracterização in vitro do seu potencial anticancerígeno, medindo a viabilidade celular e avaliando a toxicidade dos compostos mais ativos para células não-neoplásicas. Os cromenos mais promissores foram estudados com mais pormenor para compreender o seu mecanismo de ação, avaliando o seu efeito na morte e metabolismo celular. Estes compostos induziram apoptose celular e parecem estar envolvidos na inibição da via glicolítica, facto suportado pela alteração da expressão de algumas proteínas relacionadas com o metabolismo tumoral, tornando-os candidatos anticancerígenos promissores. |
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| Autores principais: | Pinto, Sofia Isabel de Oliveira |
| Assunto: | Cancro Cromenos Carcinoma de células renais Cancro da mama Cancer Chromenes Renal cell carcinoma Breast cancer |
| Ano: | 2020 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O cancro é a doença mais prevalente e devastadora do mundo, com um aumento anual do número de novos casos. Devido ao aumento da incidência de cancro, a investigação nesta área tem crescido visto que há uma necessidade urgente na descoberta de novos medicamentos, mais eficazes e com menos reações adversas. O núcleo do cromeno apresenta muito potencial para aplicação biológica e diversos compostos com atividade anticancerígena foram já identificados. O principal objetivo do presente trabalho é o estudo do potencial anticancerígeno de novas estruturas baseadas na unidade de cromeno e do seu mecanismo de ação, usando dois modelos: Carcinoma de Células Renais (CCR) e Cancro da Mama (CM). Foi realizada uma caracterização in vitro da atividade anticancerígena dos novos compostos sintetizados, utilizando o modelo do CCR. Avaliou-se a toxicidade dos compostos mais ativos, usando uma linha celular não-neoplásica e um modelo in vivo (Caenorhabditis elegans). Os efeitos anticancerígenos dos cromenos com melhor índice de seletividade foram caracterizados através da análise da proliferação celular, migração, apoptose e ciclo celular. Após o estudo in vitro, o ensaio da membrana corioalantóica (CAM) foi utilizado para avaliar, in vivo, a proliferação das células tumorais e a angiogénese. Estes compostos apresentaram valores de IC50 na ordem dos nanomolar, sendo capazes de inibir a proliferação celular, induzir apoptose, parar o ciclo celular nas fases S e G2/M e inibir o crescimento tumoral e a angiogénese, in vivo. Para além disto, os novos cromenos não apresentaram toxicidade quando testados nas células não-tumorais bem como na Caenorhabditis elegans. Devido aos resultados promissores obtidos neste modelo, os compostos foram submetidos para uma patente nacional e europeia (INPI 20191000035291) que será seguida, em breve, pelo pedido de patente internacional. Os compostos usados no modelo CM também foram testados para realizar uma caracterização in vitro do seu potencial anticancerígeno, medindo a viabilidade celular e avaliando a toxicidade dos compostos mais ativos para células não-neoplásicas. Os cromenos mais promissores foram estudados com mais pormenor para compreender o seu mecanismo de ação, avaliando o seu efeito na morte e metabolismo celular. Estes compostos induziram apoptose celular e parecem estar envolvidos na inibição da via glicolítica, facto suportado pela alteração da expressão de algumas proteínas relacionadas com o metabolismo tumoral, tornando-os candidatos anticancerígenos promissores. |
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