Publicação
Insights from Caenorhabditis elegans models into neurogenetic disorders of the motor system: from fundamental to translational research
| Resumo: | As doenças neurogenéticas são patologias hereditárias com sintomatologia predominantemente neurológica para as quais existem poucas terapias eficazes disponíveis. Carece-se assim de investigação biomédica, na sua vertente fundamental, já que existe informação insuficiente sobre mecanismos fisiopatológicos de doença, assim como na sua vertente de translação, dado o escasso número de tratamentos que têm sido testados em ensaios clínicos. Para isto, é essencial usufruir na totalidade do potencial dos modelos animais para dissecar alterações patológicas e descobrir novos tratamentos. Neste trabalho foram utilizados modelos animais de Caenorhabditis elegans para estudar doenças neurogenéticas do sistema motor. Os modelos animais de nematodes são muito úteis para o estudo de doenças neurodegenerativas, tendo sido aqui utilizados para o estudo da atrofia muscular espinhal (AMS) e da doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3. Numa perspetiva fundamental, começámos por estudar a relevância do gene egli-1 no sistema nervoso, no contexto da AMS. Esta doença é causada por mutações no gene SMN1, que codifica a proteína SMN, essencial para o processamento de mRNA de vários genes, sendo o ortólogo de egli-1 em Drosophila um dos genes mais afetados pela depleção da proteína SMN. Os nossos dados permitiram-nos concluir que o gene egli-1 é necessário para a função do circuito neuronal responsável pela integração sensoriomotora do estado alimentar dos nematodes, especificamente na ausência de alimento, com as respostas comportamentais apropriadas. Numa perspetiva de translação e focando-nos noutra doença, testámos recetores nucleares de hormonas (RNH) como alvos terapêuticos num modelo de nematode da DMJ, na esperança de obter novas terapias. Num estudo preliminar, observámos que a ativação do recetor de estrogénios é altamente benéfica neste modelo, e que aumenta a expressão de genes envolvidos na resposta antioxidante. No mesmo modelo testámos outros agonistas de RNHs, e identificámos o TUDCA como um ácido biliar que melhora inesperadamente a disfunção do recetor de glucocorticoides por nós identificada num modelo de ratinho de DMJ, assim como em pacientes. Em suma, explorámos o potencial de modelos de C. elegans para o estudo de doenças neurogenéticas, do ponto de vista mecanístico e terapêutico, com resultados que esperamos venham a ter impacto na comunidade científica e nos pacientes. |
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| Autores principais: | Silva, Jorge Diogo Cruz Ramos da |
| Assunto: | Ataxia espinocerebelosa tipo 3 Atrofia muscular espinhal C. elegans Neurogenética Neurogenetics Spinal muscular atrophy Spinocerebellar ataxia type 3 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | As doenças neurogenéticas são patologias hereditárias com sintomatologia predominantemente neurológica para as quais existem poucas terapias eficazes disponíveis. Carece-se assim de investigação biomédica, na sua vertente fundamental, já que existe informação insuficiente sobre mecanismos fisiopatológicos de doença, assim como na sua vertente de translação, dado o escasso número de tratamentos que têm sido testados em ensaios clínicos. Para isto, é essencial usufruir na totalidade do potencial dos modelos animais para dissecar alterações patológicas e descobrir novos tratamentos. Neste trabalho foram utilizados modelos animais de Caenorhabditis elegans para estudar doenças neurogenéticas do sistema motor. Os modelos animais de nematodes são muito úteis para o estudo de doenças neurodegenerativas, tendo sido aqui utilizados para o estudo da atrofia muscular espinhal (AMS) e da doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3. Numa perspetiva fundamental, começámos por estudar a relevância do gene egli-1 no sistema nervoso, no contexto da AMS. Esta doença é causada por mutações no gene SMN1, que codifica a proteína SMN, essencial para o processamento de mRNA de vários genes, sendo o ortólogo de egli-1 em Drosophila um dos genes mais afetados pela depleção da proteína SMN. Os nossos dados permitiram-nos concluir que o gene egli-1 é necessário para a função do circuito neuronal responsável pela integração sensoriomotora do estado alimentar dos nematodes, especificamente na ausência de alimento, com as respostas comportamentais apropriadas. Numa perspetiva de translação e focando-nos noutra doença, testámos recetores nucleares de hormonas (RNH) como alvos terapêuticos num modelo de nematode da DMJ, na esperança de obter novas terapias. Num estudo preliminar, observámos que a ativação do recetor de estrogénios é altamente benéfica neste modelo, e que aumenta a expressão de genes envolvidos na resposta antioxidante. No mesmo modelo testámos outros agonistas de RNHs, e identificámos o TUDCA como um ácido biliar que melhora inesperadamente a disfunção do recetor de glucocorticoides por nós identificada num modelo de ratinho de DMJ, assim como em pacientes. Em suma, explorámos o potencial de modelos de C. elegans para o estudo de doenças neurogenéticas, do ponto de vista mecanístico e terapêutico, com resultados que esperamos venham a ter impacto na comunidade científica e nos pacientes. |
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