Publicação
Síntese e atividade de novos compostos com potencial atividade no cancro do cólon
| Resumo: | O cancro colo-retal é o segundo tipo de cancro que mais mortes causa em todo o mundo e, dessa forma, o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes tem sido uma das principais prioridades na investigação em química medicinal. O projeto realizado contemplou, não só a síntese de uma série de compostos heterocíclicos novos que incorporam cicloalquil-hidrazinas, mas também a sua avaliação como agentes anticancerígenos. Os compostos preparados incluem derivados de imidazole (α- hidrazononitrilos B5 e carboxamidrazonas B6) e derivados de purina (6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-diaminopurinas B10). A síntese destes compostos envolveu a preparação de precursores comuns, os 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles B4, obtidos por condensação do imidato B2 com aminas primárias seguida de ciclização intramolecular das amidinas intermediárias. Foi estudada a reação dos imidazoles B4 com cicloalquilhidrazinas (4-aminomorfolina e 1-amino-4-metilpiperazina), que conduziu à obtenção dos correspondentes α-hidrazononitrilos B5 e amidrazonas B6, através da eliminação seletiva de amónia ou HCN em condições reacionais específicas. A etapa seguinte envolveu a reação das amidrazonas B6 com ortoformiato de etilo para gerar 6- hidrazinopurinas B7. A última etapa do trabalho envolveu a adaptação de uma via sintética, anteriormente desenvolvida, à obtenção de uma série de 6,8-diaminopurinas substituídas em N-3 com grupos cicloalquilamina (B10). Partindo dos imidazoles B4, cianamida e cicloalquil-hidrazinas, foram geradas as amidrazonas intermediárias B9 que foram convertidas com sucesso nas purinas desejadas. Na literatura os métodos de síntese de 6-hidrazinopurinas e 6,8-diaminopurinas são muito escassos e os esforços realizados culminaram no desenvolvimento de métodos simples e eficientes para a síntese destas duas séries de derivados de purina B7 e B10. A avaliação da atividade biológica dos compostos sintetizados foi realizada na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-retal. Os ensaios in vitro realizados identificaram uma atividade antiproliferativa importante, com valores de IC50 inferiores a 8 μM, nas séries de amidrazonas B6, 6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-aminopurinas B10. Assim, para além da síntese eficiente de diversos derivados de imidazole e de purina, foram identificados vários compostos promissores como novos agentes anticancerígenos. |
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| Autores principais: | Fernandes, Soraia Patrícia Silva |
| Assunto: | Ciências Naturais::Ciências Químicas |
| Ano: | 2015 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O cancro colo-retal é o segundo tipo de cancro que mais mortes causa em todo o mundo e, dessa forma, o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes tem sido uma das principais prioridades na investigação em química medicinal. O projeto realizado contemplou, não só a síntese de uma série de compostos heterocíclicos novos que incorporam cicloalquil-hidrazinas, mas também a sua avaliação como agentes anticancerígenos. Os compostos preparados incluem derivados de imidazole (α- hidrazononitrilos B5 e carboxamidrazonas B6) e derivados de purina (6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-diaminopurinas B10). A síntese destes compostos envolveu a preparação de precursores comuns, os 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles B4, obtidos por condensação do imidato B2 com aminas primárias seguida de ciclização intramolecular das amidinas intermediárias. Foi estudada a reação dos imidazoles B4 com cicloalquilhidrazinas (4-aminomorfolina e 1-amino-4-metilpiperazina), que conduziu à obtenção dos correspondentes α-hidrazononitrilos B5 e amidrazonas B6, através da eliminação seletiva de amónia ou HCN em condições reacionais específicas. A etapa seguinte envolveu a reação das amidrazonas B6 com ortoformiato de etilo para gerar 6- hidrazinopurinas B7. A última etapa do trabalho envolveu a adaptação de uma via sintética, anteriormente desenvolvida, à obtenção de uma série de 6,8-diaminopurinas substituídas em N-3 com grupos cicloalquilamina (B10). Partindo dos imidazoles B4, cianamida e cicloalquil-hidrazinas, foram geradas as amidrazonas intermediárias B9 que foram convertidas com sucesso nas purinas desejadas. Na literatura os métodos de síntese de 6-hidrazinopurinas e 6,8-diaminopurinas são muito escassos e os esforços realizados culminaram no desenvolvimento de métodos simples e eficientes para a síntese destas duas séries de derivados de purina B7 e B10. A avaliação da atividade biológica dos compostos sintetizados foi realizada na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-retal. Os ensaios in vitro realizados identificaram uma atividade antiproliferativa importante, com valores de IC50 inferiores a 8 μM, nas séries de amidrazonas B6, 6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-aminopurinas B10. Assim, para além da síntese eficiente de diversos derivados de imidazole e de purina, foram identificados vários compostos promissores como novos agentes anticancerígenos. |
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