Publicação
Síntese e determinação da atividade biológica de novos heterociclos de nitrogénio contra L. infantum e T. brucei
| Resumo: | A leishmaniose e a doença do sono são doenças provocadas por parasitas protozoários do género Leishmania e Trypanosoma, respetivamente, que afetam um elevadíssimo número de pessoas em todo o mundo. Apesar de haver tratamento, o aparecimento de resistência aos tratamentos disponíveis e a variedade genética dos parasitas representam enorme perigo para a humanidade. A descoberta de novas moléculas para combater essas doenças foi considerada pela Organização Mundial de Saúde uma necessidade urgente. Este trabalho apresenta a síntese, avaliação biológica em parasitas L. infantum e T. brucei e análises SAR de novos derivados de 4-hidrazonopirimidopirimidinas. As 4-hidrazonopirimidopirimidinas a testar foram sintetizadas usando métodos de síntese desenvolvidos anteriormente no grupo de investigação. A partir de reagentes comerciais foram sintetizadas 9-aril-6-cianopurinas em quatro passos sequenciais. Estas fizeram-se reagir com agentes alquilantes e acilantes gerando novos derivados. O tratamento das cianopurinas com hidrazina permitiu gerar dihidropirimidopirimidinas que se converteram em 4-hidrazinopirimidopirimidina por reação com um nucleófilo. As 4-hidrazonopirimidopirimidinas foram obtidas a partir das 4- hidrazinopirimidopirimidinas, por reação com aldeídos em meio ácido, ou a partir das dihidropirimidopirimidinas por reação com aldeídos na presença de uma base nucleofílica. Deu-se ainda início ao estudo das condições de reação para gerar pirimidopirimidinas fundidas com triazinas. A atividade antiparasitária das hidrazonopirimidopirimidinas foi determinada em formas promastigotas de L. infantum e formas sanguíneas de T. brucei através da determinação do IC50. A citotoxicidade foi avaliada na linha celular de macrófagos THP1. Foram identificados vinte e quatro compostos com IC50 < 10 µM (L.i promastigotas) que se selecionaram para serem testados em amastigotas de L. infantum intramacrofágicos. Dos compostos testados, treze mostraram-se ativos a 10 µM. Três dos compostos ativos em amastigotas de L. infantum intramacrofágicosforam ainda avaliados numa estirpe multirresistente de L. infantum (M200.5), sendo todos eles ativos. Identificaram-se cinco compostos promissores para estudos mais avançados em L. infantum, com índice de seletividade (SI) superior a 40, e três compostos promissores para estudos mais avançados em T. brucei, com SI superior a 100. |
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| Autores principais: | Lopes, André Manuel Gomes |
| Assunto: | Ciências Naturais::Outras Ciências Naturais |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A leishmaniose e a doença do sono são doenças provocadas por parasitas protozoários do género Leishmania e Trypanosoma, respetivamente, que afetam um elevadíssimo número de pessoas em todo o mundo. Apesar de haver tratamento, o aparecimento de resistência aos tratamentos disponíveis e a variedade genética dos parasitas representam enorme perigo para a humanidade. A descoberta de novas moléculas para combater essas doenças foi considerada pela Organização Mundial de Saúde uma necessidade urgente. Este trabalho apresenta a síntese, avaliação biológica em parasitas L. infantum e T. brucei e análises SAR de novos derivados de 4-hidrazonopirimidopirimidinas. As 4-hidrazonopirimidopirimidinas a testar foram sintetizadas usando métodos de síntese desenvolvidos anteriormente no grupo de investigação. A partir de reagentes comerciais foram sintetizadas 9-aril-6-cianopurinas em quatro passos sequenciais. Estas fizeram-se reagir com agentes alquilantes e acilantes gerando novos derivados. O tratamento das cianopurinas com hidrazina permitiu gerar dihidropirimidopirimidinas que se converteram em 4-hidrazinopirimidopirimidina por reação com um nucleófilo. As 4-hidrazonopirimidopirimidinas foram obtidas a partir das 4- hidrazinopirimidopirimidinas, por reação com aldeídos em meio ácido, ou a partir das dihidropirimidopirimidinas por reação com aldeídos na presença de uma base nucleofílica. Deu-se ainda início ao estudo das condições de reação para gerar pirimidopirimidinas fundidas com triazinas. A atividade antiparasitária das hidrazonopirimidopirimidinas foi determinada em formas promastigotas de L. infantum e formas sanguíneas de T. brucei através da determinação do IC50. A citotoxicidade foi avaliada na linha celular de macrófagos THP1. Foram identificados vinte e quatro compostos com IC50 < 10 µM (L.i promastigotas) que se selecionaram para serem testados em amastigotas de L. infantum intramacrofágicos. Dos compostos testados, treze mostraram-se ativos a 10 µM. Três dos compostos ativos em amastigotas de L. infantum intramacrofágicosforam ainda avaliados numa estirpe multirresistente de L. infantum (M200.5), sendo todos eles ativos. Identificaram-se cinco compostos promissores para estudos mais avançados em L. infantum, com índice de seletividade (SI) superior a 40, e três compostos promissores para estudos mais avançados em T. brucei, com SI superior a 100. |
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