Publicação
Immunoregulatory role of c-MET in pulmonary disease
| Resumo: | Uma resposta imunitária rigorosamente coordenada é essencial para preservar a homeostasia tecidual. A inflamação e infeção descontroladas podem levar a complicações graves, incapacidade prolongada e mesmo morte, como acontece na fibrose e aspergilose pulmonar. Uma melhor compreensão dos mecanismos imunorreguladores que controlam as funções efetoras das células imunes em condições inflamatórias associadas à fibrose e em resposta a patógenos é essencial para desenvolver terapias mais eficazes e estratégias preventivas. A via de sinalização c-MET é conhecida por exercer um papel crucial na sobrevivência, motilidade e proliferação celular durante o desenvolvimento e reparação tecidular e em diversas patologias. Embora o c-MET tenha sido reconhecido como elemento-chave na modulação da resposta imune em doenças inflamatórias, o seu papel nas células imunes em doenças inflamatórias e infeciosas pulmonares permanece desconhecido. Assim, o principal objetivo desta Tese de Doutoramento foi investigar como é que a via de sinalização c-MET nas células imunes modula a inflamação em doenças pulmonares, fornecendo conhecimentos sobre a interação entre o c-MET e a imunidade pulmonar. Utilizando um modelo de fibrose pulmonar (FP) em murganho, demonstramos que a população de macrófagos mais abundante é a dos macrófagos intersticiais (IMs), estes exibem um fenótipo anti-inflamatório durante a fase inflamatória (ifFP), e induzem a ativação de fibroblastos e a diferenciação em miofibroblastos in vitro. Além disso, na ifFP a expressão de c-MET é induzida em células imunes pulmonares, especificamente IMs, células T e neutrófilos. Mais importante, o nosso estudo demonstra que a deleção de c-Met em células imunes melhora a FP, associada ao recrutamento precoce de células imunes que expressam c-MET e subsequente atenuação do ambiente pró-inflamatório. Utilizando um modelo de aspergilose pulmonar em murganho, descobrimos que a expressão de c-MET é também induzida em células imunes pulmonares, principalmente neutrófilos, IMs, macrófagos alveolares e células T. Além disso, a deleção de c-Met em células imunes exacerba a carga fúngica e inflamação pulmonar, associada ao aumento de IMs e neutrófilos no pulmão infetado. Mais importante, a deleção de c-Met compromete a função imune antifúngica, aumentando a suscetibilidade à infeção. Esta tese de Doutoramento destaca a contribuição fundamental da via de sinalização c-MET para potenciar a ativação pró-inflamatória das células imunes, prejudicial à lesão e fibrose pulmonar, mas que proporciona uma resposta protetora à infeção por Aspergillus fumigatus. Estes resultados destacam o potencial de terapias moduladoras da expressão de c-MET para direcionar a ativação e função de células imunes, oferecendo uma abordagem inovadora para gerir a resposta imune pulmonar a lesões e agentes infeciosos. |
|---|---|
| Autores principais: | Matos, Ana Catarina Barbosa |
| Assunto: | Aspergillus fumigatus Aspergilose c-MET Fibrose Pulmonar Inflamação Aspergillosis Inflammation Pulmonary Fibrosis |
| Ano: | 2024 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Uma resposta imunitária rigorosamente coordenada é essencial para preservar a homeostasia tecidual. A inflamação e infeção descontroladas podem levar a complicações graves, incapacidade prolongada e mesmo morte, como acontece na fibrose e aspergilose pulmonar. Uma melhor compreensão dos mecanismos imunorreguladores que controlam as funções efetoras das células imunes em condições inflamatórias associadas à fibrose e em resposta a patógenos é essencial para desenvolver terapias mais eficazes e estratégias preventivas. A via de sinalização c-MET é conhecida por exercer um papel crucial na sobrevivência, motilidade e proliferação celular durante o desenvolvimento e reparação tecidular e em diversas patologias. Embora o c-MET tenha sido reconhecido como elemento-chave na modulação da resposta imune em doenças inflamatórias, o seu papel nas células imunes em doenças inflamatórias e infeciosas pulmonares permanece desconhecido. Assim, o principal objetivo desta Tese de Doutoramento foi investigar como é que a via de sinalização c-MET nas células imunes modula a inflamação em doenças pulmonares, fornecendo conhecimentos sobre a interação entre o c-MET e a imunidade pulmonar. Utilizando um modelo de fibrose pulmonar (FP) em murganho, demonstramos que a população de macrófagos mais abundante é a dos macrófagos intersticiais (IMs), estes exibem um fenótipo anti-inflamatório durante a fase inflamatória (ifFP), e induzem a ativação de fibroblastos e a diferenciação em miofibroblastos in vitro. Além disso, na ifFP a expressão de c-MET é induzida em células imunes pulmonares, especificamente IMs, células T e neutrófilos. Mais importante, o nosso estudo demonstra que a deleção de c-Met em células imunes melhora a FP, associada ao recrutamento precoce de células imunes que expressam c-MET e subsequente atenuação do ambiente pró-inflamatório. Utilizando um modelo de aspergilose pulmonar em murganho, descobrimos que a expressão de c-MET é também induzida em células imunes pulmonares, principalmente neutrófilos, IMs, macrófagos alveolares e células T. Além disso, a deleção de c-Met em células imunes exacerba a carga fúngica e inflamação pulmonar, associada ao aumento de IMs e neutrófilos no pulmão infetado. Mais importante, a deleção de c-Met compromete a função imune antifúngica, aumentando a suscetibilidade à infeção. Esta tese de Doutoramento destaca a contribuição fundamental da via de sinalização c-MET para potenciar a ativação pró-inflamatória das células imunes, prejudicial à lesão e fibrose pulmonar, mas que proporciona uma resposta protetora à infeção por Aspergillus fumigatus. Estes resultados destacam o potencial de terapias moduladoras da expressão de c-MET para direcionar a ativação e função de células imunes, oferecendo uma abordagem inovadora para gerir a resposta imune pulmonar a lesões e agentes infeciosos. |
|---|