Publicação
Exploring the effect of a new ruthenium-agent targeting KRAS mutation in pancreatic cancer using “in vitro” and “in vivo” models
| Resumo: | O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), é o tipo mais prevalente de cancro do pâncreas, e é um dos cancros mais letais. A quimioterapia mais utilizada para tratar o PDAC é a combinação de gemcitabina e nab-paclitaxel ou FOLFIRINOX, que causam efeitos secundários desfavoráveis pois não apresentam seletividade para as células de cancro. Nos últimos anos, os fármacos à base de ruténio têm ganho atenção como alternativas aos agentes quimioterápicos à base da platina. Recentemente, o nosso grupo desenvolveu um estudo e identificou um composto de ruténio, PMC79, que demonstrou atividade anticancerígena no cancro colorretal, sendo específico para mutações de KRAS. Dado que o cancro pancreático tem uma das taxas mais elevadas de prevalência de mutações em KRAS, é essencial avaliar a eficácia do PMC79 em modelos deste cancro. Com este trabalho pretendemos especificamente investigar os efeitos do PMC79 em linhas celulares de cancro do pâncreas com diferentes antecedentes genéticos e o seu impacto in vivo com o objetivo de compreender o seu mecanismo de ação, bem como os possíveis efeitos secundários. Os nossos resultados mostraram que o PMC79 exibe uma forte citotoxicidade em todas as linhas celulares de cancro do pâncreas (MIA PaCa-2, PANC-1, BxPC-3 e Capan-2), como evidenciado pelos baixos valores de IC50, e ao mesmo tempo mostra alguma toxicidade para a linha HPDE. A linha de fibroblastos (IMR-90) apresentou uma maior resistência que as restantes, sendo a linha murina (KPC-I) a mais resistente em geral. Além disso, os nossos resultados sugerem que o tratamento com PMC79 conduz a uma redução dos níveis de proteína p-ERK e ERK total nas células MIA PaCa-2 e PANC-1, logo nas três horas seguintes ao tratamento. Nas linhas BxPC-3 e HPDE só foram observadas reduções significativas destas proteinas após 72 horas de tratamento, sugerindo que o PMC79 pode ser mais seletivo para as linhas celulares com mutações em KRAS. Os nossos resultados sugerem que o mecanismo de ação do PMC79 pode não envolver a inibição direta da transcrição do KRAS. In vivo, as injeções de PMC79 foram bem toleradas pelos ratinhos, com uma redução significativa do tamanho do tumor do xenógrafo, apoiando ainda mais o seu potencial como agente terapêutico para os cancros do pâncreas com mutação em KRAS. |
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| Autores principais: | Moreira, Ana Cristina Ferreira |
| Assunto: | Cancro do pâncreas KRAS Ruténio Sinalização Transcrição Pancreatic cancer Ruthenium Signalling Transcription |
| Ano: | 2025 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), é o tipo mais prevalente de cancro do pâncreas, e é um dos cancros mais letais. A quimioterapia mais utilizada para tratar o PDAC é a combinação de gemcitabina e nab-paclitaxel ou FOLFIRINOX, que causam efeitos secundários desfavoráveis pois não apresentam seletividade para as células de cancro. Nos últimos anos, os fármacos à base de ruténio têm ganho atenção como alternativas aos agentes quimioterápicos à base da platina. Recentemente, o nosso grupo desenvolveu um estudo e identificou um composto de ruténio, PMC79, que demonstrou atividade anticancerígena no cancro colorretal, sendo específico para mutações de KRAS. Dado que o cancro pancreático tem uma das taxas mais elevadas de prevalência de mutações em KRAS, é essencial avaliar a eficácia do PMC79 em modelos deste cancro. Com este trabalho pretendemos especificamente investigar os efeitos do PMC79 em linhas celulares de cancro do pâncreas com diferentes antecedentes genéticos e o seu impacto in vivo com o objetivo de compreender o seu mecanismo de ação, bem como os possíveis efeitos secundários. Os nossos resultados mostraram que o PMC79 exibe uma forte citotoxicidade em todas as linhas celulares de cancro do pâncreas (MIA PaCa-2, PANC-1, BxPC-3 e Capan-2), como evidenciado pelos baixos valores de IC50, e ao mesmo tempo mostra alguma toxicidade para a linha HPDE. A linha de fibroblastos (IMR-90) apresentou uma maior resistência que as restantes, sendo a linha murina (KPC-I) a mais resistente em geral. Além disso, os nossos resultados sugerem que o tratamento com PMC79 conduz a uma redução dos níveis de proteína p-ERK e ERK total nas células MIA PaCa-2 e PANC-1, logo nas três horas seguintes ao tratamento. Nas linhas BxPC-3 e HPDE só foram observadas reduções significativas destas proteinas após 72 horas de tratamento, sugerindo que o PMC79 pode ser mais seletivo para as linhas celulares com mutações em KRAS. Os nossos resultados sugerem que o mecanismo de ação do PMC79 pode não envolver a inibição direta da transcrição do KRAS. In vivo, as injeções de PMC79 foram bem toleradas pelos ratinhos, com uma redução significativa do tamanho do tumor do xenógrafo, apoiando ainda mais o seu potencial como agente terapêutico para os cancros do pâncreas com mutação em KRAS. |
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