Publicação
Molecular targets underlying benzo[a]phenoxazines antifungal activity: the role of ergosterol metabolism and endoplasmic reticulum stress
| Resumo: | Com o passar dos anos, as infeções fúngicas têm-se tornado uma questão cada vez mais relevante, particularmente devido ao desenvolvimento de resistência contra as drogas antifúngicas em uso. Recentemente, o nosso grupo tem contribuído para a elucidação do mecanismo de ação de um grupo de compostos químicos com atividade anti-proliferativa, as fenoxazinas e os seus derivados, nomeadamente as benzo[a]fenoxazinas. Trabalhos anteriores do nosso laboratório têm-nos fornecido um vasto conhecimento acerca do mecanismo de ação da benzo[a]fenoxazina BaP1. O BaP1 é capaz de induzir um processo de morte celular regulada, mediado pela permeabilização do vacúolo. As potencialidades exibidas por este composto, levaram o nosso laboratório a iniciar os estudos com um composto semelhante, o C9, que apenas difere do BaP1 numa substituição do sistema aromático nuclear da benzo[a]fenoxazina. Esta pequena diferença estrutural, contudo, teve um grande efeito na atividade do composto, uma vez que o C9 é um agente anti-proliferativo mais potente do que o BaP1. As primeiras abordagens mostram que este pode atuar de uma forma diferente do BaP1. Trabalhos desenvolvidos anteriormente no nosso laboratório já tinham demonstrado que este composto acumula não só na membrana vacuolar, mas maioritariamente na membrana do retículo endoplasmático. Tal como o BaP1, o C9 é capaz de induzir um processo de morte regulada, apesar de, no caso do C9, haver também o envolvimento mitocondrial. Não obstante, o(s) alvo/alvos deste composto continua/continuam por descobrir. De forma a contribuir para a elucidação dos alvos do C9 e, tendo em conta que o seu principal local de acumulação na célula é a membrana do retículo endoplasmático, colocamos a hipótese de que o metabolismo do ergosterol, nomeadamente, a sua via de biossíntese, pode estar envolvido no modo de ação do C9. Contrariamente ao que foi inicialmente proposto, observou-se que uma suplementação externa de ergosterol no meio durante o tratamento com o C9 poderá ter um papel efetor nos efeitos nocivos do C9 no crescimento celular, não tendo, no entanto, qualquer efeito na viabilidade das mesmas. Finalmente, mostramos que o mecanismo de ação do C9 não é mediado pelo stresse do retículo endoplasmático nem pela depleção do ergosterol membranar. |
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| Autores principais: | Nunes, Ana Rita Santos |
| Assunto: | Antifúngico Benzo[a]fenoxazina Ergosterol Retículo endoplasmático Stress do retículo endoplasmático Antifungal Benzo[a]phenoxazine Endoplasmic reticulum Endoplasmic reticulum stress Ergosterol |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Com o passar dos anos, as infeções fúngicas têm-se tornado uma questão cada vez mais relevante, particularmente devido ao desenvolvimento de resistência contra as drogas antifúngicas em uso. Recentemente, o nosso grupo tem contribuído para a elucidação do mecanismo de ação de um grupo de compostos químicos com atividade anti-proliferativa, as fenoxazinas e os seus derivados, nomeadamente as benzo[a]fenoxazinas. Trabalhos anteriores do nosso laboratório têm-nos fornecido um vasto conhecimento acerca do mecanismo de ação da benzo[a]fenoxazina BaP1. O BaP1 é capaz de induzir um processo de morte celular regulada, mediado pela permeabilização do vacúolo. As potencialidades exibidas por este composto, levaram o nosso laboratório a iniciar os estudos com um composto semelhante, o C9, que apenas difere do BaP1 numa substituição do sistema aromático nuclear da benzo[a]fenoxazina. Esta pequena diferença estrutural, contudo, teve um grande efeito na atividade do composto, uma vez que o C9 é um agente anti-proliferativo mais potente do que o BaP1. As primeiras abordagens mostram que este pode atuar de uma forma diferente do BaP1. Trabalhos desenvolvidos anteriormente no nosso laboratório já tinham demonstrado que este composto acumula não só na membrana vacuolar, mas maioritariamente na membrana do retículo endoplasmático. Tal como o BaP1, o C9 é capaz de induzir um processo de morte regulada, apesar de, no caso do C9, haver também o envolvimento mitocondrial. Não obstante, o(s) alvo/alvos deste composto continua/continuam por descobrir. De forma a contribuir para a elucidação dos alvos do C9 e, tendo em conta que o seu principal local de acumulação na célula é a membrana do retículo endoplasmático, colocamos a hipótese de que o metabolismo do ergosterol, nomeadamente, a sua via de biossíntese, pode estar envolvido no modo de ação do C9. Contrariamente ao que foi inicialmente proposto, observou-se que uma suplementação externa de ergosterol no meio durante o tratamento com o C9 poderá ter um papel efetor nos efeitos nocivos do C9 no crescimento celular, não tendo, no entanto, qualquer efeito na viabilidade das mesmas. Finalmente, mostramos que o mecanismo de ação do C9 não é mediado pelo stresse do retículo endoplasmático nem pela depleção do ergosterol membranar. |
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