Publicação
T cell differentiation as a core component of multiple sclerosis pathogenesis
| Resumo: | Falha na manutenção da tolerância, particularmente das células T, é descrita como subjacente à patogénese da esclerose múltipla (EM). As células T são produzidas no timo e estudos anteriores mostraram que pessoas com EM remitente-recorrente (pcEMRR) têm uma função tímica reduzida, um sistema imunitário envelhecido e células reguladoras disfuncionais. No entanto, pouco se sabe sobre as alterações imunitárias presentes no início da doença, o que é crucial para entender a etiologia da EM e encontrar novos alvos de diagnóstico e/ou terapêuticos. As terapias modificadoras da doença (TMD) atuam nas células T e têm sido eficazes na prevenção da progressão da EMRR, mas são ineficazes em pessoas com EM progressiva primária (pcEMPP), uma forma menos comum de EM. Alterações observadas nas células imunitárias de pcEMPP sugerem o envolvimento destas células nessa forma da doença. Neste projeto, pretendemos fornecer uma avaliação integrada da função tímica, da homeostasia das células T periféricas e das células reguladoras em pcEMRR recém-diagnosticadas e sem tratamento prévio e em pcEMPP, em comparação com controlos saudáveis controlados para idade e sexo. Além disso, pretendemos fornecer uma visão integrada sobre o efeito de diferentes TMD em pcEMRR em comparação com pcEMRR sem tratamento prévio. Observamos um empobrecimento das células T de memória tanto em pcEMRR quanto em pcEMPP em comparação com controlos saudáveis. Além disso, pcEMRR têm uma percentagem maior de células T reguladoras naïve e pcEMPP um número menor de células T reguladoras ativadas HLA-DR+. PcEMRR têm uma percentagem maior de células NK imaturas que expressam recetores inibitórios, e tanto pcEMRR quanto pcEMPP têm uma percentagem maior de células NK maduras a expressar recetores ativadores. PcEMPP têm uma percentagem maior de células NKT que expressam recetores ativadores e inibitórios em comparação com controlos saudáveis. Em relação ao efeito das TDM nas células imunitárias periféricas de pcEMRR, dois grupos foram formados devido ao efeito das TDM em subpopulações de células T. Em contraste com pcEMRR tratadas com teriflunomida, natalizumab ou IFNb (cluster 2), pcEMRR tratadas com fumarato de dimetilo, alemtuzumab ou fingolimod (cluster 1) mostram uma diminuição do número da maioria das subpopulações de células T em comparação com pcEMRR sem tratamento. O efeito dos TDM no número de células NK variou amplamente entre as TDM. No geral, este estudo esclarece sobre as características imunitárias presentes nas diferentes formas de EM e contribui para a sua melhor compreensão. Também elucida sobre o efeito de diferentes TDM nas células do sistema imunitário periférico. Estudos adicionais sobre os efeitos dessas alterações imunitárias podem esclarecer o seu papel na fisiopatologia da EM. |
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| Autores principais: | Gomes, João Manuel do Canto |
| Assunto: | Células NK Células NKT Células T Células T reguladoras Esclerose múltipla Terapia NK cells NKT cells T cells Regulatory T cells Multiple Sclerosis Therapy |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Falha na manutenção da tolerância, particularmente das células T, é descrita como subjacente à patogénese da esclerose múltipla (EM). As células T são produzidas no timo e estudos anteriores mostraram que pessoas com EM remitente-recorrente (pcEMRR) têm uma função tímica reduzida, um sistema imunitário envelhecido e células reguladoras disfuncionais. No entanto, pouco se sabe sobre as alterações imunitárias presentes no início da doença, o que é crucial para entender a etiologia da EM e encontrar novos alvos de diagnóstico e/ou terapêuticos. As terapias modificadoras da doença (TMD) atuam nas células T e têm sido eficazes na prevenção da progressão da EMRR, mas são ineficazes em pessoas com EM progressiva primária (pcEMPP), uma forma menos comum de EM. Alterações observadas nas células imunitárias de pcEMPP sugerem o envolvimento destas células nessa forma da doença. Neste projeto, pretendemos fornecer uma avaliação integrada da função tímica, da homeostasia das células T periféricas e das células reguladoras em pcEMRR recém-diagnosticadas e sem tratamento prévio e em pcEMPP, em comparação com controlos saudáveis controlados para idade e sexo. Além disso, pretendemos fornecer uma visão integrada sobre o efeito de diferentes TMD em pcEMRR em comparação com pcEMRR sem tratamento prévio. Observamos um empobrecimento das células T de memória tanto em pcEMRR quanto em pcEMPP em comparação com controlos saudáveis. Além disso, pcEMRR têm uma percentagem maior de células T reguladoras naïve e pcEMPP um número menor de células T reguladoras ativadas HLA-DR+. PcEMRR têm uma percentagem maior de células NK imaturas que expressam recetores inibitórios, e tanto pcEMRR quanto pcEMPP têm uma percentagem maior de células NK maduras a expressar recetores ativadores. PcEMPP têm uma percentagem maior de células NKT que expressam recetores ativadores e inibitórios em comparação com controlos saudáveis. Em relação ao efeito das TDM nas células imunitárias periféricas de pcEMRR, dois grupos foram formados devido ao efeito das TDM em subpopulações de células T. Em contraste com pcEMRR tratadas com teriflunomida, natalizumab ou IFNb (cluster 2), pcEMRR tratadas com fumarato de dimetilo, alemtuzumab ou fingolimod (cluster 1) mostram uma diminuição do número da maioria das subpopulações de células T em comparação com pcEMRR sem tratamento. O efeito dos TDM no número de células NK variou amplamente entre as TDM. No geral, este estudo esclarece sobre as características imunitárias presentes nas diferentes formas de EM e contribui para a sua melhor compreensão. Também elucida sobre o efeito de diferentes TDM nas células do sistema imunitário periférico. Estudos adicionais sobre os efeitos dessas alterações imunitárias podem esclarecer o seu papel na fisiopatologia da EM. |
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