Publicação
Síntese de novos derivados de purina para avaliação biológica como agentes anticancerígenos
| Resumo: | 0 cancro é um grave problema de saúde pública em todo o mundo e os tratamentos utilizados atualmente ainda são a quimioterapia e a radioterapia. No entanto, a falta de seletividade dos medicamentos anticancerígenos usados na quimioterapia citotóxica tradicional levou ao desenvolvimento de terapia mais direcionada. Derivados de purina são estruturas privilegiados para o desenvolvimento de agentes anticancerígenos, devido à sua capacidade de inibir várias enzimas relevantes na progressão de tumores como, por exemplo, as cinases dependentes de ciclinas que regulam o ciclo celular. Em trabalho anterior, duas novas classes de derivados de purina foram preparadas e testadas contra a linha de células do cancro colo-retal HCT116 p53-wt. Essas novas classes de moléculas exibiram atividade antiproliferativa potente e uma excelente capacidade de induzir a morte celular quando comparadas com o fármaco de referência 5-Fu, atualmente em uso clínico, e com um derivado de purina em fase avançada de ensaios clínicos, a Roscovitina. Nesta dissertação, foi reproduzida a síntese de compostos dessas classes de derivados de purina com o objetivo de fornecer as amostras para dar continuidade aos estudos de investigação do mecanismo de ação destes compostos. Assim, os compostos preparados incluem derivados de imidazole (carbimidoilnitrilos D5, carboxamidrazonas D6, pirroloimidazocianamida D10 e os imidazoles D11) e derivados de purinas (6- hidrazinopurinas D7, 8-aminopurinas D9 e 6-alcoxipurinas D12). A reação dos imidazoles D4 estudada em trabalhos anteriores com duas cicloalquil-hidrazinas, a 4-aminomorfolina e a 1-amino-4- metilpiperazina, permitiu gerar as amidrazonas D6 como resultado da adição das hidrazinas seguida da eliminação de HCN. Na etapa seguinte, a reação destas amidrazonas com ortoformiato de etilo conduziu à obtenção das 6-hidrazinopurinas D7. A reação dos 5-amino-4-cianoformomidoilimidazoles D4 com cianamida na presença de ácido acético permitiu a síntese dos imidazoles D5, que são precursores importantes para a síntese das 8-aminopurinas (D9), das pirroloimidazocianamida D10 e dos imidazoles D11 que posteriormente foram convertidos nas respetivas purinas D12. Na literatura os métodos de síntese 6,8-diaminopurinas são muito escassos, no entanto, foi possível realizar a síntese de diversos derivados 6,8-diaminopurina D9 com base num método simples e eficiente anteriormente desenvolvido para a síntese destes derivados. Desta forma foi possível realizar a síntese de diversos derivados de purina identificados anteriormente como compostos promissores para atuarem como agentes anticancerígenos para serem submetidos a ensaios biológicos. |
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| Autores principais: | Leite, Bruna Patrícia Carvalho |
| Assunto: | Agentes anticancerígenos Cancro Imidazole Purina Roscovitina Anticancer agents Cancer Purine Roscovitine |
| Ano: | 2024 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | 0 cancro é um grave problema de saúde pública em todo o mundo e os tratamentos utilizados atualmente ainda são a quimioterapia e a radioterapia. No entanto, a falta de seletividade dos medicamentos anticancerígenos usados na quimioterapia citotóxica tradicional levou ao desenvolvimento de terapia mais direcionada. Derivados de purina são estruturas privilegiados para o desenvolvimento de agentes anticancerígenos, devido à sua capacidade de inibir várias enzimas relevantes na progressão de tumores como, por exemplo, as cinases dependentes de ciclinas que regulam o ciclo celular. Em trabalho anterior, duas novas classes de derivados de purina foram preparadas e testadas contra a linha de células do cancro colo-retal HCT116 p53-wt. Essas novas classes de moléculas exibiram atividade antiproliferativa potente e uma excelente capacidade de induzir a morte celular quando comparadas com o fármaco de referência 5-Fu, atualmente em uso clínico, e com um derivado de purina em fase avançada de ensaios clínicos, a Roscovitina. Nesta dissertação, foi reproduzida a síntese de compostos dessas classes de derivados de purina com o objetivo de fornecer as amostras para dar continuidade aos estudos de investigação do mecanismo de ação destes compostos. Assim, os compostos preparados incluem derivados de imidazole (carbimidoilnitrilos D5, carboxamidrazonas D6, pirroloimidazocianamida D10 e os imidazoles D11) e derivados de purinas (6- hidrazinopurinas D7, 8-aminopurinas D9 e 6-alcoxipurinas D12). A reação dos imidazoles D4 estudada em trabalhos anteriores com duas cicloalquil-hidrazinas, a 4-aminomorfolina e a 1-amino-4- metilpiperazina, permitiu gerar as amidrazonas D6 como resultado da adição das hidrazinas seguida da eliminação de HCN. Na etapa seguinte, a reação destas amidrazonas com ortoformiato de etilo conduziu à obtenção das 6-hidrazinopurinas D7. A reação dos 5-amino-4-cianoformomidoilimidazoles D4 com cianamida na presença de ácido acético permitiu a síntese dos imidazoles D5, que são precursores importantes para a síntese das 8-aminopurinas (D9), das pirroloimidazocianamida D10 e dos imidazoles D11 que posteriormente foram convertidos nas respetivas purinas D12. Na literatura os métodos de síntese 6,8-diaminopurinas são muito escassos, no entanto, foi possível realizar a síntese de diversos derivados 6,8-diaminopurina D9 com base num método simples e eficiente anteriormente desenvolvido para a síntese destes derivados. Desta forma foi possível realizar a síntese de diversos derivados de purina identificados anteriormente como compostos promissores para atuarem como agentes anticancerígenos para serem submetidos a ensaios biológicos. |
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