Publicação
Síntese de novos derivados de tienopiridinas como potenciais anti-tumorais e/ou anti-angiogénicos
| Resumo: | A angiogénese tumoral leva a um aumento da proliferação de vasos sanguíneos a partir do tumor. Os vasos vão nutrir o tumor, promovendo o seu crescimento, mas também vão fazer a ligação entre as células tumorais e a circulação sistémica permitindo a disseminação destas células à distância, produzindo metástases. A importância do VEGF (vascular endothelial growth factor) e um dos seus receptores (VEGFR-2) na angiogénese tumoral tornaram este sistema um dos alvos mais promissores na terapia do cancro. A inibição dos domínios de tirosina cinase do receptor aparenta ser a melhor abordagem terapêutica. Tendo surgido na literatura alguns estudos recentes em que derivados de tienopiridinas mostraram actividade anti-tumoral e anti-angiogénicas, neste trabalho sintetizaram-se alguns compostos novos com o mesmo propósito. Obtiveram-se produtos resultantes de acoplamentos catalisados por paládio (C-C de Suzuki-Miyaura e de C-N de Buchwald-Hartwig) e de substituições nucleofílicas aromáticas, derivados de tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas, também preparadas, tanto no anel da piridina como no do tiofeno. As tienopiridinas usadas como componentes de acoplamento, 3-amino-6-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo e 3- aminotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo foram preparadas por reacção da 5- bromo-3-nitropiridina-2-nitrilo ou da 3-fluoro-3-piridina-2-nitrilo com tioglicolato de metilo em meio básico, respectivamente. 7-Halotieno[3,2-b]piridinas foram sintetizadas a partir da 7-hidroxitieno[3,2-b]piridina comercial com POBr3 ou POCl3 tendo-se obtido a 7-bromotieno[3,2-b]piridina e a 7-clorotieno[3,2-b]piridina, respectivamente. A partir da 7- bromotieno[3,2-b]piridina e de fluoroanilinas, obtiveram-se produtos de acoplamento C-N de Buchwald-Hartwig, com o átomo de F nas posições orto, meta e para. Usando a 7-clorotieno[3,2-b]piridina e aminotiofenóis prepararam-se di(hetero)ariltioéteres com o grupo amino livre, por substituição nucleofílica aromática. Os vários compostos aminados derivados de tieno[3,2-b]piridinas obtidos tanto por acoplamentos catalisados por paládio nos dois anéis do sistema, como por substituição nucleofílica no anel de piridina, reagiram com diferentes iso(tio)cianatos tendo-se obtido as correspondentes (tio)ureias. As constantes de inibição (Ki) das novas (tio)ureias sintetizadas foram estimadas através de docking molecular utilizando o programa Autodock Vina no centro activo de tirosina cinase da estrutura de Raio-X do VEGFR-2, em colaboração com o Instituto Superior de Bragança. |
|---|---|
| Autores principais: | Peixoto, Daniela |
| Ano: | 2011 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | português |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A angiogénese tumoral leva a um aumento da proliferação de vasos sanguíneos a partir do tumor. Os vasos vão nutrir o tumor, promovendo o seu crescimento, mas também vão fazer a ligação entre as células tumorais e a circulação sistémica permitindo a disseminação destas células à distância, produzindo metástases. A importância do VEGF (vascular endothelial growth factor) e um dos seus receptores (VEGFR-2) na angiogénese tumoral tornaram este sistema um dos alvos mais promissores na terapia do cancro. A inibição dos domínios de tirosina cinase do receptor aparenta ser a melhor abordagem terapêutica. Tendo surgido na literatura alguns estudos recentes em que derivados de tienopiridinas mostraram actividade anti-tumoral e anti-angiogénicas, neste trabalho sintetizaram-se alguns compostos novos com o mesmo propósito. Obtiveram-se produtos resultantes de acoplamentos catalisados por paládio (C-C de Suzuki-Miyaura e de C-N de Buchwald-Hartwig) e de substituições nucleofílicas aromáticas, derivados de tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas, também preparadas, tanto no anel da piridina como no do tiofeno. As tienopiridinas usadas como componentes de acoplamento, 3-amino-6-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo e 3- aminotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo foram preparadas por reacção da 5- bromo-3-nitropiridina-2-nitrilo ou da 3-fluoro-3-piridina-2-nitrilo com tioglicolato de metilo em meio básico, respectivamente. 7-Halotieno[3,2-b]piridinas foram sintetizadas a partir da 7-hidroxitieno[3,2-b]piridina comercial com POBr3 ou POCl3 tendo-se obtido a 7-bromotieno[3,2-b]piridina e a 7-clorotieno[3,2-b]piridina, respectivamente. A partir da 7- bromotieno[3,2-b]piridina e de fluoroanilinas, obtiveram-se produtos de acoplamento C-N de Buchwald-Hartwig, com o átomo de F nas posições orto, meta e para. Usando a 7-clorotieno[3,2-b]piridina e aminotiofenóis prepararam-se di(hetero)ariltioéteres com o grupo amino livre, por substituição nucleofílica aromática. Os vários compostos aminados derivados de tieno[3,2-b]piridinas obtidos tanto por acoplamentos catalisados por paládio nos dois anéis do sistema, como por substituição nucleofílica no anel de piridina, reagiram com diferentes iso(tio)cianatos tendo-se obtido as correspondentes (tio)ureias. As constantes de inibição (Ki) das novas (tio)ureias sintetizadas foram estimadas através de docking molecular utilizando o programa Autodock Vina no centro activo de tirosina cinase da estrutura de Raio-X do VEGFR-2, em colaboração com o Instituto Superior de Bragança. |
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