Publicação
Machine learning algorithms and organs-on-chips as new technologies for the modeling of human cardiac toxicity and disease
| Resumo: | Cardiomiócitos diferenciados de células estaminais pluripotentes induzidas são uma ferramenta única na recapitulação de doenças cardiovasculares humanas e no estudo de perfis farmacológicos de novas drogas. Aqui apresentamos três projetos que incorporam tecnologias emergentes com estes cardiomiócitos para demonstrar meios seguros e eficazes no diagnóstico de doenças cardíacas e no estudo de drogas. No primeiro estudo, nós validamos a utilização de perfis de contração obtidos a partir de um teste sem contacto ou rótulos para classificar de forma confiável cardiomiócitos saudáveis e doentes. Vários algoritmos de aprendizagem de máquina (machine learning) supervisionada classificaram devidamente células cardíacas utilizando parâmetros de contração obtidos a partir de vídeos de campo claro de 20 segundos. Nós demonstramos que cardiomiócitos podem ser devidamente classificados com base em perfis de contração obtidos de modo não-invasivo, e que algoritmos de machine learning podem ser utilizados como uma ferramenta de triagem em estudos de contração cardíaca de um modo automático, de alta complexidade, e de alto rendimento. No segundo estudo, nós otimizamos birreatores para a formação e maturação de tecidos cardíacos, e desenvolvemos um sistema de órgãos-em-chips (organs-on-chips) em polissulfona para avaliar a eficácia e segurança de linsitinib, uma droga anticancerígena. Tecidos cardíacos e de tumor ósseo cultivados em isolamento replicaram outros modelos pré-clínicos que mostraram linsitinib como uma droga eficaz, mas causando cardiotoxicidade severa. Quando ambos os tecidos foram cultivados de modo integrado, eles replicaram os resultados de um estudo clínico, que confirmaram que linsitinib é uma droga ineficaz e que causa cardiotoxicidade moderada. Nós demonstramos que o nosso organs-on-chips consegue predizer resultados clínicos. No terceiro estudo, o organs-on-chips foi utilizado para modelar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmina (PD) de doxorubicin, uma droga anticancerígena. Nós desenvolvemos um modelo in silico do chip para simular a distribuição e metabolismo da droga. Este modelo computacional previu a PK da doxorubicin no chip e observamos também correlações significativas entre o perfil de PD no chip e dados previamente reportados. Nós demonstramos a capacidade de organs-on-chips em modelar perfis farmacológicos de drogas. A integração de metodologias experimentais com tecnologias emergentes, como as discutidas nesta dissertação, tem o potencial de ajudar no desenvolvimento de modelos cada vez mais complexos para o estudo de doenças humanas e a avaliação de novos regimes terapêuticos. |
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| Autores principais: | Pereira, José Diogo Teles da Silva |
| Assunto: | Aprendizagem de máquina Cardiomiócitos Engenharia de tecidos Órgãos-em-chips Cardiomyocytes Machine learning Organs-on-chips Tissue engineering |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | Cardiomiócitos diferenciados de células estaminais pluripotentes induzidas são uma ferramenta única na recapitulação de doenças cardiovasculares humanas e no estudo de perfis farmacológicos de novas drogas. Aqui apresentamos três projetos que incorporam tecnologias emergentes com estes cardiomiócitos para demonstrar meios seguros e eficazes no diagnóstico de doenças cardíacas e no estudo de drogas. No primeiro estudo, nós validamos a utilização de perfis de contração obtidos a partir de um teste sem contacto ou rótulos para classificar de forma confiável cardiomiócitos saudáveis e doentes. Vários algoritmos de aprendizagem de máquina (machine learning) supervisionada classificaram devidamente células cardíacas utilizando parâmetros de contração obtidos a partir de vídeos de campo claro de 20 segundos. Nós demonstramos que cardiomiócitos podem ser devidamente classificados com base em perfis de contração obtidos de modo não-invasivo, e que algoritmos de machine learning podem ser utilizados como uma ferramenta de triagem em estudos de contração cardíaca de um modo automático, de alta complexidade, e de alto rendimento. No segundo estudo, nós otimizamos birreatores para a formação e maturação de tecidos cardíacos, e desenvolvemos um sistema de órgãos-em-chips (organs-on-chips) em polissulfona para avaliar a eficácia e segurança de linsitinib, uma droga anticancerígena. Tecidos cardíacos e de tumor ósseo cultivados em isolamento replicaram outros modelos pré-clínicos que mostraram linsitinib como uma droga eficaz, mas causando cardiotoxicidade severa. Quando ambos os tecidos foram cultivados de modo integrado, eles replicaram os resultados de um estudo clínico, que confirmaram que linsitinib é uma droga ineficaz e que causa cardiotoxicidade moderada. Nós demonstramos que o nosso organs-on-chips consegue predizer resultados clínicos. No terceiro estudo, o organs-on-chips foi utilizado para modelar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmina (PD) de doxorubicin, uma droga anticancerígena. Nós desenvolvemos um modelo in silico do chip para simular a distribuição e metabolismo da droga. Este modelo computacional previu a PK da doxorubicin no chip e observamos também correlações significativas entre o perfil de PD no chip e dados previamente reportados. Nós demonstramos a capacidade de organs-on-chips em modelar perfis farmacológicos de drogas. A integração de metodologias experimentais com tecnologias emergentes, como as discutidas nesta dissertação, tem o potencial de ajudar no desenvolvimento de modelos cada vez mais complexos para o estudo de doenças humanas e a avaliação de novos regimes terapêuticos. |
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