Publicação
In vitro characterization of the antimalarial activity and mode of action of new PDEs and DHODH inhibitors against Plasmodium falciparum
| Resumo: | A malária é uma das doenças parasitárias mais antigas e continua a ser a que mais mortes provoca mundialmente atualmente. Pode ser causada por cinco espécies distintas de protozoários do género Plasmodium (P. falciparum, P. ovale, P. vivax, P.malariae e P. knowlesi), sendo o P. falciparum a espécie mais letal. O parasita é transmitido ao ser humano pela picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles. aquando da refeição sanguínea. Em 2017, a Organização Mundial da Saúde relatou 219 milhões de casos de malaria em todo o mundo, sendo a grande maioria na região subsaariana do continente africano. A doença pode ser classificada como: malária grave e não grave, afetando principalmente crianças com idade inferior a cinco anos. As resistências aos fármacos antimaláricos em uso, bem como a inexistência de uma vacina eficaz e o difícil controlo vectorial são os principais obstáculos no combate à doença. A disseminação das resistências torna imperativo a investigação e síntese de novos compostos com potencial ação antimalárica, capazes de atuar em diversos estádios do desenvolvimento do parasita, rapidamente. Neste trabalho, procedeu-se à caracterização da atividade antimalárica e do modo de ação de compostos sintetizados. Compostos sintetizados para serem inhibidores de fosfodiesterases (PDEs) e de dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) parasitárias (enzimas importantes para os diferentes estádios de desenvolvimento de P. falciparum). Para a análise da atividade antimalárica, foi avaliado a velocidade de ação dos compostos, os estádios parasitários em que os compostos têm maior atividade, bem como a sua toxicidade nesses estádios. Foram também otimizados dois protocolos de modo a poder, posteriormente, avaliar a ação dos compostos na produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e na alteração do potencial da membrana mitocondrial do parasita. Avaliando a atividades antimaláricas dos potenciais inibidores de PFPDE, um dos compostos demostrou ser de atuação rápida, com atividade nos dois estádios eritrocitários e ter um efeito citocida nos parasitas. O segundo composto com potencial ação contra os PFPDEs avaliado, demostrou ser de atuação mais lenta, com uma ação predominante nos parasitas no estádio de anel, mas tendo um efeito citocida. O composto com potencial ação contra os PFDHODH demostrou ser de atuação lenta, com uma ação predominante com um efeito citocida nos parasitas no estádio de anel e um efeito citostático nos parasitas no estádio de trofozoítos. |
|---|---|
| Autores principais: | SILVA, Jessy Rosanily Tavares Landim |
| Assunto: | Pasaritologia médica Malária Plasmodium falciparum Antimaláricos Modos de ação PDEs DHODH ROS Potencial da membrana mitocondrial |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade Nova de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório Institucional da UNL |
| Resumo: | A malária é uma das doenças parasitárias mais antigas e continua a ser a que mais mortes provoca mundialmente atualmente. Pode ser causada por cinco espécies distintas de protozoários do género Plasmodium (P. falciparum, P. ovale, P. vivax, P.malariae e P. knowlesi), sendo o P. falciparum a espécie mais letal. O parasita é transmitido ao ser humano pela picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles. aquando da refeição sanguínea. Em 2017, a Organização Mundial da Saúde relatou 219 milhões de casos de malaria em todo o mundo, sendo a grande maioria na região subsaariana do continente africano. A doença pode ser classificada como: malária grave e não grave, afetando principalmente crianças com idade inferior a cinco anos. As resistências aos fármacos antimaláricos em uso, bem como a inexistência de uma vacina eficaz e o difícil controlo vectorial são os principais obstáculos no combate à doença. A disseminação das resistências torna imperativo a investigação e síntese de novos compostos com potencial ação antimalárica, capazes de atuar em diversos estádios do desenvolvimento do parasita, rapidamente. Neste trabalho, procedeu-se à caracterização da atividade antimalárica e do modo de ação de compostos sintetizados. Compostos sintetizados para serem inhibidores de fosfodiesterases (PDEs) e de dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) parasitárias (enzimas importantes para os diferentes estádios de desenvolvimento de P. falciparum). Para a análise da atividade antimalárica, foi avaliado a velocidade de ação dos compostos, os estádios parasitários em que os compostos têm maior atividade, bem como a sua toxicidade nesses estádios. Foram também otimizados dois protocolos de modo a poder, posteriormente, avaliar a ação dos compostos na produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e na alteração do potencial da membrana mitocondrial do parasita. Avaliando a atividades antimaláricas dos potenciais inibidores de PFPDE, um dos compostos demostrou ser de atuação rápida, com atividade nos dois estádios eritrocitários e ter um efeito citocida nos parasitas. O segundo composto com potencial ação contra os PFPDEs avaliado, demostrou ser de atuação mais lenta, com uma ação predominante nos parasitas no estádio de anel, mas tendo um efeito citocida. O composto com potencial ação contra os PFDHODH demostrou ser de atuação lenta, com uma ação predominante com um efeito citocida nos parasitas no estádio de anel e um efeito citostático nos parasitas no estádio de trofozoítos. |
|---|