Publicação
Avaliação do potencial antiproliferativo de complexos de cobre(II) em células tumorais
| Resumo: | O cancro representa a segunda maior causa de morte mundialmente, estando a sua incidência em constante evolução. Apesar do aumento da eficácia do tratamento, é fundamental a pesquisa de fármacos mais específicos para as células tumorais e capazes de ultrapassar o desenvolvimento de resistência. Assim, neste trabalho estudou-se o potencial antiproliferativo de novos complexos de cobre(II), bem como o mecanismo de ação dos complexos mais promissores. Efetuaram-se ensaios de citotoxicidade nas linhas tumorais HCT116, HCT116DoxR e A2780 e em fibroblastos humanos. Os complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7 revelaram um maior potencial citotóxico em células HCT116DoxR, apresentando valores de IC50 de 0,252; 0,148; 0,223 e 0,194 μM, respetivamente. Estes valores podem ser correlacionados com a percentagem de internalização, decrescendo com o aumento desta. Observou-se que os complexos de Cu(II) conseguem distribuir-se por toda a célula desde a membrana celular, citoesqueleto aos vários organelos (mitocôndria, retículo endoplasmático, complexo de Golgi e núcleo), mas enquanto o Cu2 parece ter uma elevada acumulação na membrana celular, os restantes complexos encontram-se maioritariamente no núcleo, citoesqueleto e complexo de Golgi. O ensaio de citotoxicidade foi realizado igualmente em esferoides 3D de células HCT116DoxR após exposição aos complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7, tendo-se verificado um aumento de 61x, 43x, 63x e 157x, respetivamente, relativamente aos IC50 obtidos para as culturas 2D. Verificou-se que estes 4 complexos induzem morte celular por autofagia e apoptose, nomeadamente através da produção de ROS. A ativação da apoptose ocorre pela via extrínseca, ocorrendo uma crosstalk com a via intrínseca. Os complexos exibiram potencial citostático, atrasando o ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M e induzindo senescência. Estes revelaram ainda um potencial anti-metastático e anti-angiogénico, sendo capazes de interagir com a BSA. Não foi verificada toxicidade em embriões de galinha após 48h de exposição ao IC50 dos complexos. |
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| Autores principais: | Casimiro, Ana Rita Santos |
| Assunto: | Cancro Quimioterapia Complexos metálicos Cobre(II) Células HCT116DoxR Morte celular |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade Nova de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório Institucional da UNL |
| Resumo: | O cancro representa a segunda maior causa de morte mundialmente, estando a sua incidência em constante evolução. Apesar do aumento da eficácia do tratamento, é fundamental a pesquisa de fármacos mais específicos para as células tumorais e capazes de ultrapassar o desenvolvimento de resistência. Assim, neste trabalho estudou-se o potencial antiproliferativo de novos complexos de cobre(II), bem como o mecanismo de ação dos complexos mais promissores. Efetuaram-se ensaios de citotoxicidade nas linhas tumorais HCT116, HCT116DoxR e A2780 e em fibroblastos humanos. Os complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7 revelaram um maior potencial citotóxico em células HCT116DoxR, apresentando valores de IC50 de 0,252; 0,148; 0,223 e 0,194 μM, respetivamente. Estes valores podem ser correlacionados com a percentagem de internalização, decrescendo com o aumento desta. Observou-se que os complexos de Cu(II) conseguem distribuir-se por toda a célula desde a membrana celular, citoesqueleto aos vários organelos (mitocôndria, retículo endoplasmático, complexo de Golgi e núcleo), mas enquanto o Cu2 parece ter uma elevada acumulação na membrana celular, os restantes complexos encontram-se maioritariamente no núcleo, citoesqueleto e complexo de Golgi. O ensaio de citotoxicidade foi realizado igualmente em esferoides 3D de células HCT116DoxR após exposição aos complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7, tendo-se verificado um aumento de 61x, 43x, 63x e 157x, respetivamente, relativamente aos IC50 obtidos para as culturas 2D. Verificou-se que estes 4 complexos induzem morte celular por autofagia e apoptose, nomeadamente através da produção de ROS. A ativação da apoptose ocorre pela via extrínseca, ocorrendo uma crosstalk com a via intrínseca. Os complexos exibiram potencial citostático, atrasando o ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M e induzindo senescência. Estes revelaram ainda um potencial anti-metastático e anti-angiogénico, sendo capazes de interagir com a BSA. Não foi verificada toxicidade em embriões de galinha após 48h de exposição ao IC50 dos complexos. |
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