Publicação
Influência dos receptores A2a da adenosina no efeito neuroprotector do BDNF na morte neuronal induzida
| Resumo: | O factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma neurotrofina que promove sobrevivência neuronal através da activação do seu receptor TrkB. Na doença de Alzheimer ocorre deposição do péptido Aβ (amyloid-beta) e consequente morte neuronal. Dado que os níveis de BDNF se encontram diminuídos nesta doença, a administração directa desta neurotrofina ao cérebro tem sido sugerida como terapêutica. Contudo esta abordagem revelou-se difícil de implementar pelo que são necessárias alternativas, como por exemplo, o uso de pequenas moléculas que potenciem os efeitos do BDNF endógeno no cérebro. É sabido que o receptor A2A da adenosina pode trans-activar os receptores TrkB na ausência de BDNF. Do ponto de vista funcional, sabe-se que os efeitos desta neurotrofina na transmissão sináptica e plasticidade sináptica são dependentes da activação do receptor A2A. Assim, na presente dissertação, pretendeu-se avaliar a influência dos receptores A2A no efeito neuroprotector do BDNF na morte neuronal induzida pelo péptido Aβ, e também, analisar o efeito deste péptido nos níveis dos receptores TrkB. Os resultados mostram que o BDNF diminui a morte neuronal por apoptose induzida pelo péptido Aβ, e que essa protecção é superior em culturas primárias de neurónios com 10 DIV (days in-vitro) do que com 4 DIV.Por outro lado, a activação do receptor A2A da adenosina, em culturas com 4 DIV, bloqueou o efeito protector do BDNF. Contudo, em culturas com 10 DIV, o efeito protector do BDNF não é influenciado pela activação do receptor A2A. Em ambas as culturas (4 e 10 DIV) a activação do receptor A2A, por si só, não altera os níveis de apoptose induzida pelo Aβ. Durante a presente dissertação também se observou que o péptido Aβ provoca uma diminuição na isoforma completa do receptor TrkB concomitante com um aumento na isoforma truncada do receptor. Este aumento na isoforma truncada é dependente da síntese proteica e é prevenido pela administração exógena de BDNF. Em conclusão, os resultados sugerem que o péptido Aβ poderá reduzir a neuroprotecção endógena exercida pelo BDNF devido às alterações nas isoformas do receptor TrkB, e que a activação dos receptores A2A de adenosina pode diminuir o efeito protector do BDNF na apoptose induzida pelo péptido Aβ. |
|---|---|
| Autores principais: | Santos, André Jerónimo |
| Assunto: | Adenosina Apoptose BDNF Culturas de neurónios Neuroprotecção Péptido β amilóide Receptor A2A Receptor TrkB Teses de mestrado - 2009 |
| Ano: | 2009 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma neurotrofina que promove sobrevivência neuronal através da activação do seu receptor TrkB. Na doença de Alzheimer ocorre deposição do péptido Aβ (amyloid-beta) e consequente morte neuronal. Dado que os níveis de BDNF se encontram diminuídos nesta doença, a administração directa desta neurotrofina ao cérebro tem sido sugerida como terapêutica. Contudo esta abordagem revelou-se difícil de implementar pelo que são necessárias alternativas, como por exemplo, o uso de pequenas moléculas que potenciem os efeitos do BDNF endógeno no cérebro. É sabido que o receptor A2A da adenosina pode trans-activar os receptores TrkB na ausência de BDNF. Do ponto de vista funcional, sabe-se que os efeitos desta neurotrofina na transmissão sináptica e plasticidade sináptica são dependentes da activação do receptor A2A. Assim, na presente dissertação, pretendeu-se avaliar a influência dos receptores A2A no efeito neuroprotector do BDNF na morte neuronal induzida pelo péptido Aβ, e também, analisar o efeito deste péptido nos níveis dos receptores TrkB. Os resultados mostram que o BDNF diminui a morte neuronal por apoptose induzida pelo péptido Aβ, e que essa protecção é superior em culturas primárias de neurónios com 10 DIV (days in-vitro) do que com 4 DIV.Por outro lado, a activação do receptor A2A da adenosina, em culturas com 4 DIV, bloqueou o efeito protector do BDNF. Contudo, em culturas com 10 DIV, o efeito protector do BDNF não é influenciado pela activação do receptor A2A. Em ambas as culturas (4 e 10 DIV) a activação do receptor A2A, por si só, não altera os níveis de apoptose induzida pelo Aβ. Durante a presente dissertação também se observou que o péptido Aβ provoca uma diminuição na isoforma completa do receptor TrkB concomitante com um aumento na isoforma truncada do receptor. Este aumento na isoforma truncada é dependente da síntese proteica e é prevenido pela administração exógena de BDNF. Em conclusão, os resultados sugerem que o péptido Aβ poderá reduzir a neuroprotecção endógena exercida pelo BDNF devido às alterações nas isoformas do receptor TrkB, e que a activação dos receptores A2A de adenosina pode diminuir o efeito protector do BDNF na apoptose induzida pelo péptido Aβ. |
|---|