Publicação
Identification of novel potential therapeutic targets for T-cell acute lymphoblastic leukaemia
| Resumo: | A leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) é uma neoplasia hematológica rara. Apesar da identificação de várias lesões genéticas e anomalias citogenéticas, incertezas acerca do seu valor preditivo têm impedido avanços terapêuticos, continuando a utilizar-se regimes agressivos de quimioterapia combinada em alta dose. Neste projecto realizou-se uma comparação oncogenómica interespécies abrangente, integrando dados de transcriptoma e exoma dum modelo de ratinho de LLA-T promovida pelo factor de transcrição TLX3 com dados de doentes com LLA-T TLX3+, para identificar potenciais alvos terapêuticos e vias de sinalização celular análogas. A análise dos dados de sequenciação de RNA e do exoma completo revelou que os perfis de expressão génica diferencial e o espectro mutacional das amostras murinas de LLA-T TLX3+ apresentam escassas semelhanças com os equivalentes humanos, observando-se poucas das alterações recorrentes neste subtipo selecionadas a priori mediante pesquisa bibliográfica. A nível transcriptómico, apenas 12 de 59 (20%) genes candidatos estão consistentemente desregulados em todas as amostras (S1-S4) e a nível genómico, dos 654 genes que contêm as 933 variantes de nucleótido único somáticas e não-sinónimas encontradas nas amostras leucémicas (S2-S4), apenas 4 se incluem nos 37 (11%) genes frequentemente mutados em LLA-T TLX3+ selecionados. Conquanto se tenha confirmado sobrexpressão de TLX3 em todas as amostras, os resultados experimentais não corroboram a infra-regulação do TCRA, mecanismo chave que rege o bloqueio de diferenciação na LLA-T TLX3+, verificando-se sobrexpressão do TCRA em todas as amostras. Com efeito, o modelo de ratinho de LLA-T TLX3+ não foi validado em função de dados clínicos. Diferenças nos contextos moleculares e celulares e nas interacções tumor-microambiente poderão ter condicionado o aparecimento de clones não representativos, culminando num modelo que não reproduz fiavelmente a biologia dos tumores humanos. Assim, este trabalho salienta a necessidade de conceber e caracterizar cuidadosamente os modelos de ratinho de doença a fim de avaliar a relevância clínica dos resultados obtidos neste contexto. |
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| Autores principais: | Fernandes, Catarina Sofia Micaelo |
| Assunto: | Leucemia linfoblástica aguda de células T TLX3 Análise de transcriptoma Análise de sequenciação total do exoma Terapia molecular dirigida Biologia molecular |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) é uma neoplasia hematológica rara. Apesar da identificação de várias lesões genéticas e anomalias citogenéticas, incertezas acerca do seu valor preditivo têm impedido avanços terapêuticos, continuando a utilizar-se regimes agressivos de quimioterapia combinada em alta dose. Neste projecto realizou-se uma comparação oncogenómica interespécies abrangente, integrando dados de transcriptoma e exoma dum modelo de ratinho de LLA-T promovida pelo factor de transcrição TLX3 com dados de doentes com LLA-T TLX3+, para identificar potenciais alvos terapêuticos e vias de sinalização celular análogas. A análise dos dados de sequenciação de RNA e do exoma completo revelou que os perfis de expressão génica diferencial e o espectro mutacional das amostras murinas de LLA-T TLX3+ apresentam escassas semelhanças com os equivalentes humanos, observando-se poucas das alterações recorrentes neste subtipo selecionadas a priori mediante pesquisa bibliográfica. A nível transcriptómico, apenas 12 de 59 (20%) genes candidatos estão consistentemente desregulados em todas as amostras (S1-S4) e a nível genómico, dos 654 genes que contêm as 933 variantes de nucleótido único somáticas e não-sinónimas encontradas nas amostras leucémicas (S2-S4), apenas 4 se incluem nos 37 (11%) genes frequentemente mutados em LLA-T TLX3+ selecionados. Conquanto se tenha confirmado sobrexpressão de TLX3 em todas as amostras, os resultados experimentais não corroboram a infra-regulação do TCRA, mecanismo chave que rege o bloqueio de diferenciação na LLA-T TLX3+, verificando-se sobrexpressão do TCRA em todas as amostras. Com efeito, o modelo de ratinho de LLA-T TLX3+ não foi validado em função de dados clínicos. Diferenças nos contextos moleculares e celulares e nas interacções tumor-microambiente poderão ter condicionado o aparecimento de clones não representativos, culminando num modelo que não reproduz fiavelmente a biologia dos tumores humanos. Assim, este trabalho salienta a necessidade de conceber e caracterizar cuidadosamente os modelos de ratinho de doença a fim de avaliar a relevância clínica dos resultados obtidos neste contexto. |
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