Publicação
Characterization of adenosine receptors in a Rett Syndrome Model
| Resumo: | A síndroma de Rett (RTT) é uma doença de causa genética que origina disfunção cognitiva severa, epilepsia, atraso no desenvolvimento, perda da funcionalidade das mãos, desenvolvimento de movimentos estereotipados das mãos e dificuldades de interacção social. A RTT é causada, principalmente, por mutações no gene MeCP2 presente no cromossoma X. Em RTT, a sinalização do factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está comprometida. O BDNF regula a sobrevivência neuronal, diferenciação e plasticidade sináptica como a Potenciação a Longo Prazo, aceita como a base neurofisiológica de aprendizagem e memória. O aumento da sinalização de BDNF seria um avanço importante, mas tem sido dificultado devido à dificuldade de administrar BDNF no Sistema Nervoso Central. Por outro lado, Adenosina é um neuromodelador que actua principalmente via receptor A1 e A2A através de acções inibitórias e excitatórias, respectivamente, que tem sido apontado como agente antiepiléptico devido ao seu papel neuroprotector. A activação do receptor A2A potencia as acções sinápticas do BDNF em animais saudáveis. Deste modo, a exploração quer da facilitação das acções do BDNF resultantes da activação de receptores A2A quer dos efeitos inibitórios benéficos provocados por agonistas dos receptores A1 vistos em modelos de epilepsia, seria uma abordagem terapêutica interessante em RTT. Animais MeCP2 Knockout (KO) (B6.129P2 (C) -Mecp2tm1.1Bird/J) foram usados para a caracterização dos receptores A1 e A2A quer funcional quer molecularmente. Verificámos que o sistema adenosinérgico está comprometido no modelo RTT com a possível redução dos níveis de adenosina e consequente diminuição do tónus adenosinérgico inibitório via A1R que, deste modo, contribui para a susceptibilidade epiléptica em RTT. Os nossos resultados favorecem a um aumento de expressão dos receptores A2A e embora a quantificação proteica não revelar a mesma tendência. Em conclusão, aumentando a actividade mediada pelo receptor A1 seria possível prevenir a excitabilidade patológica e susceptibilidade epiléptica. Por outro lado, a activação dos receptores A2A poderia evitar disrupção das acções do BDNF e exercer potencial papel benéfico na cognição. |
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| Autores principais: | Palminha, Cátia Alexandra Pêgas, 1990- |
| Assunto: | Síndroma de Rett Mutações genéticas Adenosina Expressão génica Teses de mestrado - 2014 |
| Ano: | 2014 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A síndroma de Rett (RTT) é uma doença de causa genética que origina disfunção cognitiva severa, epilepsia, atraso no desenvolvimento, perda da funcionalidade das mãos, desenvolvimento de movimentos estereotipados das mãos e dificuldades de interacção social. A RTT é causada, principalmente, por mutações no gene MeCP2 presente no cromossoma X. Em RTT, a sinalização do factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está comprometida. O BDNF regula a sobrevivência neuronal, diferenciação e plasticidade sináptica como a Potenciação a Longo Prazo, aceita como a base neurofisiológica de aprendizagem e memória. O aumento da sinalização de BDNF seria um avanço importante, mas tem sido dificultado devido à dificuldade de administrar BDNF no Sistema Nervoso Central. Por outro lado, Adenosina é um neuromodelador que actua principalmente via receptor A1 e A2A através de acções inibitórias e excitatórias, respectivamente, que tem sido apontado como agente antiepiléptico devido ao seu papel neuroprotector. A activação do receptor A2A potencia as acções sinápticas do BDNF em animais saudáveis. Deste modo, a exploração quer da facilitação das acções do BDNF resultantes da activação de receptores A2A quer dos efeitos inibitórios benéficos provocados por agonistas dos receptores A1 vistos em modelos de epilepsia, seria uma abordagem terapêutica interessante em RTT. Animais MeCP2 Knockout (KO) (B6.129P2 (C) -Mecp2tm1.1Bird/J) foram usados para a caracterização dos receptores A1 e A2A quer funcional quer molecularmente. Verificámos que o sistema adenosinérgico está comprometido no modelo RTT com a possível redução dos níveis de adenosina e consequente diminuição do tónus adenosinérgico inibitório via A1R que, deste modo, contribui para a susceptibilidade epiléptica em RTT. Os nossos resultados favorecem a um aumento de expressão dos receptores A2A e embora a quantificação proteica não revelar a mesma tendência. Em conclusão, aumentando a actividade mediada pelo receptor A1 seria possível prevenir a excitabilidade patológica e susceptibilidade epiléptica. Por outro lado, a activação dos receptores A2A poderia evitar disrupção das acções do BDNF e exercer potencial papel benéfico na cognição. |
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