Publicação

Desenvolvimento de potenciais metalofármacos para a terapia do cancro

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O cancro é a segunda maior causa de morte nos países desenvolvidos, prevendo-se que o número de mortes devido a esta doença aumente 70% nas próximas duas décadas. As terapias mais utilizadas para tratamento desta doença são a cirurgia, radioterapia e quimioterapia, podendo também recorrer-se à imunoterapia e terapia hormonal. Os fármacos usados em quimioterapia podem ser divididos em vários grupos de acordo com a sua estrutura, modo de ação e a sua interação com outros fármacos. A cisplatina e os seus análogos tornaram-se os metalofármacos mais utilizados na terapia de diversos tipos de cancro, sendo usados sozinhos ou isolados em muitos regimes terapêuticas, independentemente da sua falta de selectividade, da limitação severa na dosagem devido a efeitos secundários agressivos e ao desenvolvimento de resistência ao tratamento. A busca de novos metalofármacos tem como objetivo ultrapassar as desvantagens apontadas anteriormente, e simultaneamente desenvolver novos fármacos que tenham sucesso no tratamento de tumores resistentes aos compostos de cisplatina. Neste trabalho descreve-se a síntese e caracterização de novos compostos orgânicos e inorgânicos, desenvolvidos com o objectivo contribuir para o desenvolvimento de novos agentes anti-tumorais pertencentes da família dos metalofármacos. Foram sintetizados e caracterizados três compostos pertencentes à família das tiosemicarbazonas (HL1, HL2 e HL3), por condensação entre a 4-feniltiosemicarbazida e os aldeídos heteroaromáticos indole-3-carboxaldeído, N-metilindole-3-carboxaldeído e 2-benzofurancarboxaldeído. Por reação entre estas tiossemicarbazonas e cis-[Ru(bipy)2Cl2] na presença de triflato de prata, obtiveram-se três novos complexos de ruténio (II), complexos 1, 2 e 3, cuja estrutura, octaédrica, foi formulada como [Ru(bipy)2(HL)][CF3SO3]2 com o ligando coordenado na forma neutra ao ião ruténio pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. Por reação entre os tiossemicarbazonas HL1, HL2 e HL3 e CuCl2, foram sintetizados três novos complexos de cobre, complexos 4, 5 e 6, tendo sido possível propor a formulação [Cu(HL)2]Cl, para os complexos 4 e 5, com o cobre no estado de oxidação (I) e a tiossemicarbazona coordenada na sua forma neutra (HL) pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. A caracterização de todos os compostos sintetizados, tiossemicarbazonas e complexos, foi feita recorrendo às técnicas espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (1H, 13C/APT, DEPT-135 e técnicas bidimensionais), ESI-MS, FTIR, espectroscopia de UV-Visível, análises elementares (% C, H, N) e adicionalmente, no caso dos complexos 1, 2 e 3, foi ainda estudado o comportamento redox dos compostos por voltametria cíclica. Avaliou-se ainda a potencialidade das tiossemicarbazonas e dos complexos de Ru(II) sintetizados como agentes anti-tumorais, estudando a sua citotoxicidade em linhas de células tumorais da mama (MDA-MB-231) e do ovário (A2780). A tiossemicarbazona HL2 e o complexo 2 apresentaram resultados muito prometedores de citotoxicidade às 72h de incubação com células A2780, com valores de IC50 de 4.5±1.7µM e 0.15±0.04µM respetivamente. Estes dois compostos revelaram-se também extremamente citotóxicos nas células altamente agressivas do cancro da mama triplo-negativo, MDAMB231, com valores de IC50 que ultrapassaram largamente o da cisplatina, 4.49±1.4µM e 0.11±0.02 µM respetivamente, na avaliação às 72h de incubação. Estes resultados indicam que esta família de compostos é promissora como potenciais agentes anti-tumorais.
Autores principais:	Poeta, Ana Cristina Eufrásio
Assunto:	Cancro Agentes antitumorais Citotoxicidade Tiossemicarbazona Complexos de Ru" Complexos de cobre Teses de mestrado - 2015
Ano:	2015
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	português
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	O cancro é a segunda maior causa de morte nos países desenvolvidos, prevendo-se que o número de mortes devido a esta doença aumente 70% nas próximas duas décadas. As terapias mais utilizadas para tratamento desta doença são a cirurgia, radioterapia e quimioterapia, podendo também recorrer-se à imunoterapia e terapia hormonal. Os fármacos usados em quimioterapia podem ser divididos em vários grupos de acordo com a sua estrutura, modo de ação e a sua interação com outros fármacos. A cisplatina e os seus análogos tornaram-se os metalofármacos mais utilizados na terapia de diversos tipos de cancro, sendo usados sozinhos ou isolados em muitos regimes terapêuticas, independentemente da sua falta de selectividade, da limitação severa na dosagem devido a efeitos secundários agressivos e ao desenvolvimento de resistência ao tratamento. A busca de novos metalofármacos tem como objetivo ultrapassar as desvantagens apontadas anteriormente, e simultaneamente desenvolver novos fármacos que tenham sucesso no tratamento de tumores resistentes aos compostos de cisplatina. Neste trabalho descreve-se a síntese e caracterização de novos compostos orgânicos e inorgânicos, desenvolvidos com o objectivo contribuir para o desenvolvimento de novos agentes anti-tumorais pertencentes da família dos metalofármacos. Foram sintetizados e caracterizados três compostos pertencentes à família das tiosemicarbazonas (HL1, HL2 e HL3), por condensação entre a 4-feniltiosemicarbazida e os aldeídos heteroaromáticos indole-3-carboxaldeído, N-metilindole-3-carboxaldeído e 2-benzofurancarboxaldeído. Por reação entre estas tiossemicarbazonas e cis-[Ru(bipy)2Cl2] na presença de triflato de prata, obtiveram-se três novos complexos de ruténio (II), complexos 1, 2 e 3, cuja estrutura, octaédrica, foi formulada como [Ru(bipy)2(HL)][CF3SO3]2 com o ligando coordenado na forma neutra ao ião ruténio pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. Por reação entre os tiossemicarbazonas HL1, HL2 e HL3 e CuCl2, foram sintetizados três novos complexos de cobre, complexos 4, 5 e 6, tendo sido possível propor a formulação [Cu(HL)2]Cl, para os complexos 4 e 5, com o cobre no estado de oxidação (I) e a tiossemicarbazona coordenada na sua forma neutra (HL) pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. A caracterização de todos os compostos sintetizados, tiossemicarbazonas e complexos, foi feita recorrendo às técnicas espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (1H, 13C/APT, DEPT-135 e técnicas bidimensionais), ESI-MS, FTIR, espectroscopia de UV-Visível, análises elementares (% C, H, N) e adicionalmente, no caso dos complexos 1, 2 e 3, foi ainda estudado o comportamento redox dos compostos por voltametria cíclica. Avaliou-se ainda a potencialidade das tiossemicarbazonas e dos complexos de Ru(II) sintetizados como agentes anti-tumorais, estudando a sua citotoxicidade em linhas de células tumorais da mama (MDA-MB-231) e do ovário (A2780). A tiossemicarbazona HL2 e o complexo 2 apresentaram resultados muito prometedores de citotoxicidade às 72h de incubação com células A2780, com valores de IC50 de 4.5±1.7µM e 0.15±0.04µM respetivamente. Estes dois compostos revelaram-se também extremamente citotóxicos nas células altamente agressivas do cancro da mama triplo-negativo, MDAMB231, com valores de IC50 que ultrapassaram largamente o da cisplatina, 4.49±1.4µM e 0.11±0.02 µM respetivamente, na avaliação às 72h de incubação. Estes resultados indicam que esta família de compostos é promissora como potenciais agentes anti-tumorais.